作者：盛锡楠 教授 北京大学肿瘤医院

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自去年ASCO公布VISION研究证实PSMA阳性病灶的患者接受177Lu-PSMA-617治疗显著延长了影像学无进展生存（rPFS）与总生存（OS），核素治疗再次成为热点，NCCN指南已经将177Lu-PSMA-617治疗推荐用于既往多西他赛化疗及NHA失败的、具有PSMA阳性病灶的转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）患者。今年ASCO大会除了口头报道了两项VISION研究的事后分析，还有众多相关临床研究进行了核素治疗的探索。

一、177Lu核素治疗的疗效预测因素

1.基线PSMA-PET参数的影响

由于177Lu治疗针对PSMA阳性的前列腺癌病灶，因此基线68Ga-PSMA-PET检查对于患者入组和治疗结果可能产生影响。今年的另一项VISION研究事后分析就评估了患者基线68Ga-PSMA-PET的参数对于临床结局的影响。该研究分析了5个PET参数，包括：PSMA阳性区域病灶、SUV平均值（SUVmean）、SUVmax、PSMA阳性肿瘤体积、肿瘤负荷（定义为：PSMA阳性肿瘤体积×SUVmean）。结果显示：高SUVmean值与临床结局改善（包括rPFS和OS）有关。SUVmean/rPFS、SUVmean/OS比值处于高四分位数（分别≥10.2，以及≥9.9）的患者，其中位rPFS和OS时间分别为14.1和21.4，显著高于这两个参数处于低四分位数（分别<6.0，以及<5.7）的患者。缺乏PSMA阳性骨转移灶（rPFS：HR=0.45，95%CI=0.26-0.78，p=0.004；OS：HR=0.38，95%CI=0.22-0.67，p<0.001）和肝转移灶（rPFS：HR=0.48，95%CI=0.34-0.67，p<0.001；OS：HR=0.49，95%CI=0.37-0.66，p<0.001）的患者具有更好的疾病预后。肿瘤负荷与rPFS的相关分析显示：HR=1.02，95%CI=1.01-1.04；p=0.001；与OS的相关分析显示：HR=1.04，95%CI=1.03-1.05；p<0.001；说明肿瘤负荷高的患者预后不佳。上述结果提示，使用68Ga-PSMA-PET-CT检查及其参数分析有可能预筛PSMA靶向核素治疗的潜在获益人群。

另一项多中心回顾性研究同样尝试分析了基线PSMA PET-CT参数对于177Lu-PSMA核素治疗mCRPC的预测价值。该研究计算基线PSMA PET-CT显示的全身肿瘤摄取SUVmean，并将之除以腮腺的SUVmean，得到定量肿瘤/唾液腺比值（qPSG score），并根据qPSG比值的高低（>1.5、0.5-1.5、<0.5）将患者分为高、中、低qPSG组。另一方面，让10个核医学专家评阅患者PSMA PET-CT的最大强度投影（MIP）3D影像，得出视觉评估的PSG值（vPSG score），将>80%的病灶摄取值高于腮腺摄取值的患者归为高vPSG组，将>80%的病灶摄取值低于腮腺摄取值的患者归为低vPSG组，而介于两者之间的患者归为中vPSG组。

该研究最终分析了237例mCRPC患者，结果显示：高、中、低qPSG患者比例分别为23.6%、68.8%、7.6%，对应的PSA中位PFS时间分别为7.2个月、4.0个月、1.9个月（p<0.001），PSA50比例分别为69.6%、38.7%和16.7%；而高、中、低vPSG患者比例则分别为44.7%、40.5%、14.8%，对应的PSA中位PFS时间分别为6.7个月、3.8个月、1.9个月（p<0.001）, PSA50比例分别为63.2%、33.3%和16.1%。在中位OS方面，根据qPSG值分组，高qPSG患者的中位OS显著高于中低qPSG患者（15.0个月 vs. 11.7个月，p=0.013）；根据vPSG值分组也得到类似的结果（高vPSG组14.3个月 vs. 中低vPSG组11.0个月，p=0.038）。

结果提示，PSG比值可能是177Lu-PSMA核素治疗的疗效预测标志物之一；但该研究并没有进行vPSG与qPSG比值的匹配度分析，是否可以相互验证或相互替代用于疗效预测尚未可知。

2.既往及同步治疗状态的影响

在这两项VISION研究事后分析中，有一项研究旨在了解既往治疗（NHA：1种  vs. ≥2种、紫杉类：1种 vs. ≥2种、223Ra：有 vs. 无）和同步治疗（NHA：有 vs. 无、骨保护剂：有 vs. 无）状态对临床结局的影响。结果显示VISION研究对于既往治疗和同步治疗进行了很好的组间平衡。在所有既往治疗和同步治疗亚组中均能观察到177Lu-PSMA-617的治疗获益（包括rPFS和OS）。在既往只接受过一种紫杉类药物治疗的患者中，这种获益更为显著。该结果肯定了177Lu核素治疗的疗效，但并未从既往和同步治疗状态中找出PSMA靶向核素治疗的获益人群。

3.碱性磷酸酶的影响

ALSYMPCA研究奠定了223Ra用于症状性骨转移的mCRPC治疗的地位，并发现了碱性磷酸酶（ALP）对于疗效的预测价值。一项涉及785例接受223Ra治疗的mCRPC真实世界研究（REASSURE研究）在本次ASCO大会中报道了相似的结果：在基线ALP≤147 U/L组中，出现223Ra治疗后12周ALP下降的患者中位OS达23.0个月，而无ALP下降的患者中位OS仅16.4个月（HR=0.672，95%CI：0.507-0.901）；在基线ALP＞147 U/L组中，治疗后12周出现ALP下降或未出现ALP下降患者的中位OS分别为12.9个月和8.1个月（HR=0.218，95%CI：0.133-0.379）。而且研究还发现这种ALP的预测价值并不随着患者年龄、PSA、HGB以及既往治疗状态而发生改变，这进一步验证了ALP在223Ra核素治疗疗效预测中的价值。

4.无PSMA阳性病灶者能否使用靶向PSMA的核素治疗？

我们注意到，VISION研究针对的都是既往化疗和NHA治疗多线失败的mCRPC患者，这些患者一旦因为基线68Ga-PSMA-PET-CT检查发现不符合PSMA阳性病灶入组标准而被筛选出组，那也没有太多的其它治疗选择。尤其是VISION研究中68Ga-PSMA-PET-CT筛败率达到12.6%，数量不少，那么这些病人是否真的就没有核素治疗的机会呢？

今年的ASCO上就有一项多中心的真实世界研究专门针对被VISION-PET标准排除的301例mCRPC患者应用177Lu-PSMA治疗的数据进行回顾性分析。该研究根据VISION-PET标准将患者分为合格者和筛败者。中位随访22.5个月，301例患者的筛败率为9.6%，包括2.7%的低PSMA表达和7.0%的PSMA阴性病灶。筛败患者的PSA50（21% vs. 50%；p=0.005）、任何比例的PSA下降率（41% vs. 71%；p=0.003）、PSA的中位PFS（2.1个月 vs. 4.1个月；p=0.023）等数据均显著不及筛选合格者。筛败者的OS也有缩短的趋势（9.6个月 vs. 14.2个月；p=0.16）。

虽然筛败患者的疗效不及筛选合格患者是意料之中的事情，但是单从疗效数据看，筛败者的PSA50和PSA下降率分别为21%和41%，而且多线治疗后的中位OS也能有9.6个月，这说明仍然有筛败患者会从177Lu-PSMA核素治疗中受益，但是需要进一步挖掘数据，找到具体的获益人群。

二、核素序贯治疗

上文提到的REASSURE研究曾经在分析223Ra治疗的骨转移mCRPC患者时，发现有部分患者在223Ra治疗后又接受了177Lu-PSMA治疗，而这些患者从接受177Lu-PSMA治疗开始，治疗后的中位OS达到13.2个月，而如果从223Ra治疗开始计算，患者则经历了28.0个月的中位OS时间。虽然仅有26例患者，但初步发现了这种序贯核素治疗的安全性和疗效。

今年ASCO报道的RALU研究同样回顾性分析了49例接受223Ra/177Lu-PSMA序贯治疗的mCRPC患者，其中31%的患者存在内脏转移，61%的患者在177Lu-PSMA治疗前接受过≥4种治疗（最常见为阿比特龙、恩扎卢胺和多西他赛）。65%的患者接受了1-4个周期的177Lu-PSMA治疗，33%的患者接受5-6个周期治疗。

治疗期间出现的AE（TEAEs）发生率91.8%，3-4级的TEAEs发生率41%；3-4级血液学毒性包括贫血（35%）、血小板减少（13%）、中性粒细胞减少（2.0%）。无5级毒性发生。

在177Lu-PSMA治疗期间有44%的患者出现PSA下降超过30%，而自177Lu-PSMA治疗开始的中位OS达到12.6个月（95%CI：8.8个月-16.1个月），而如果从223Ra治疗开始计算，则患者的中位OS达到了31.4个月（95%CI：25.7个月-37.6个月）。该研究结果再次验证了核素序贯治疗的疗效和耐受性，为多线治疗失败的mCRPC患者提供了一种治疗思路。

三、核素治疗vs. 化疗，孰优孰劣？

TheraP研究（ANZUP 1603）是一项多中心、开放标签、随机2期临床研究，纳入多西他赛化疗失败的mCRPC患者，允许患者既往使用过抗雄激素受体（AR）治疗。所有患者接受68Ga-PSMA-PET-CT和18F-FDG-PET-CT扫描，两项PET扫描一致提示为PSMA阳性病灶者方可入组，而PSMA阳性病灶定义为：一个病灶的最大SUV值（SUVmax）≥20，其它可测量病灶的SUVmax＞10。入组患者将被随机分配（1:1）到177Lu-PSMA-617（6.0-8.5 GBq Q6w×最多6个周期）或卡巴他赛（20 mg/m² Q3w×最多10个周期）治疗组。主要研究终点是前列腺特异性抗原（PSA）缓解率，其定义为与基线相比PSA至少减少50%（PSA50）。次要研究终点包括：RECIST标准的客观缓解率（ORR）、影像学或PSA的PFS时间等。

ANZUP 1603研究共筛选了291例男性，有200例符合PET成像条件；其中99例患者随机分配至177Lu-PSMA-617治疗组（98例接受治疗），101例分配至卡巴他赛治疗组（85例接受治疗）。177Lu-PSMA-617治疗组患者的PSA50（ITT人群：66% vs. 37%，差异29%，95%CI：16%-42%，p<0.0001），RECIST标准的ORR（49% vs. 24%，p=0.019）均显著高于卡巴他赛治疗组，但3-4级不良事件的发生率低于卡巴他赛治疗组（33% vs. 53%）。与卡巴他赛相比，177Lu-PSAM-617治疗显著延迟了疾病进展时间（HR=0.63，95%CI：0.46–0.86，p=0.0028），且患者报告的生活质量（QOL）更好。当时的总生存数据并不成熟。

经过中位3年的随访，今年ASCO大会公布了TheraP研究的生存数据，并通过限制均数生存时间（RMST）来分析ITT人群的OS。结果显示177Lu-PSMA-617和卡巴他赛治疗的OS相似（至3年RMST分别为：19.1 vs. 19.6个月）。虽然未能取得OS的优势，但结合TheraP研究中177Lu-PSMA在PSA50、ORR和PFS数据上相对于卡巴他赛的优势，可以认为：相比于卡巴他赛，177Lu-PSMA是多西他赛化疗失败后mCRPC患者的合适选择之一。

研究者还做了PSMA SUVmean值的疗效预测分析，发现PSAM SUVmean≥10的患者接受177Lu-PSMA治疗后的PSA50率显著高于SUVmean<10的患者（91% vs. 52%），但没有分析其与OS的相关性。

从去年披露的TheraP研究数据看到，绝大多数入组患者既往用过NHA治疗，因此TheraP研究与VISION研究所针对的患者人群相似，都是紫衫类化疗和NHA治疗失败的mCRPC患者。与VISION研究不同的是，TheraP研究虽然是2期临床研究，但却选择与卡巴他赛进行随机对照；而VISION研究的SoC对照组则不允许患者接受系统性治疗；显然TheraP研究面临的挑战更大。但遗憾的是，TheraP研究虽然发现177Lu-PSMA治疗相较于卡巴他赛化疗的近期疗效优势，但并没有发现其远期生存优势。

同样将核素治疗与化疗进行对照的还有今年ASCO报道的一项在研2期研究（CCTG PR21），该研究将NHA治疗失败的、具有PSMA阳性病灶的mCRPC患者纳入，1:1随机分配进行177Lu-PSMA或多西他赛治疗，比较rPFS、PSA下降率、OS等疗效。我们可以进一步追踪该研究的开展情况和最终结果。

从上述研究来看，核素治疗对于化疗和NHA多线治疗失败的患者是合适的治疗选择，但与其它治疗对照的疗效优势似乎还缺乏肯定的数据，需要3期对照临床研究来解答这个问题。相比而言，核素与其它治疗的联合似乎已经在提高疗效上另辟蹊径。

四、PSMA-核素治疗与免疫治疗联合看到曙光

虽然223Ra有可能增加mCRPC骨转移患者的免疫原性从而增加免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性，但近年来的多项研究所报道的223Ra核素治疗联合免疫治疗用于mCRPC，似乎并没有带来明确的疗效提高。177Lu-PSMA治疗由于具有PSMA特异靶向作用，因此被认为可能与免疫治疗具有更好的协同作用。去年ASCO报道的一项1b期研究在显著内脏转移的mCRPC患者中仍获得了44%的PSA缓解率，令人关注。

今年ASCO大会报道的PRINCE研究，也是应用177Lu-PSMA-617联合帕博利珠单抗治疗mCRPC的一项1期研究。该研究设置的基线PSMA-PET-CT筛查以及定义PSMA阳性病灶的标准均同于TheraP研究。177Lu-PSMA-617的给药方案也同于TheraP研究，均为6.0-8.5 GBq Q6w×最多6个周期。帕博利珠单抗采用200mg Q3w的标准剂量治疗最多2年。主要研究终点为安全性和PSA50，次要终点为PSA-PFS、rPFS、ORR、OS等。

研究纳入37例患者，中位年龄为72岁，既往治疗包括：70%的多西他赛化疗、100%的阿比特龙或恩扎卢胺治疗。所有患者接受了中位5个周期的177Lu-PSMA-617治疗和中位12次的帕博利珠单抗治疗。经历中位16个月的随访时间后，PSA50达到76%，且78%的具有RECIST可测量病灶的患者获得了PR疗效。中位rPFS、PSA-PFS和OS时间分别为11.2个月、8.2个月和17.8个月；12个月的rPFS和OS率分别为38%和83%。

常见的治疗相关AE（TRAEs）主要都是1-2级，包括口干症（78%）、乏力（43%）、瘙痒（27%）、恶心（27%）、皮疹（24%）、腹泻（14%）、厌食（16%）、ALT升高（11%）、关节痛（11%）以及骨痛闪烁（11%）。177Lu相关的血液学TRAEs包括2-3级的贫血（8%）、1-2级的血小板减少（16%）、1级中性粒细胞减少（3%）。27%的患者发生3级免疫相关AE但无显性症状，包括粘膜天疱疮、重症肌无力、心肌炎、胰腺炎、肺炎、肾炎、淀粉酶升高、1型糖尿病、结肠炎各1例，乏力2例。有5例患者（14%）因irAE终止治疗。

PRINCE研究结果显示，177Lu-PSMA-617与帕博利珠单抗的联合治疗具有相当可观的抗肿瘤活性，而联合治疗毒性与各自单药治疗的毒性相当。这种PSMA-核素治疗与免疫治疗的联合为多线治疗失败的mCRPC患者带来了新的曙光。期待尽快看到后续2/3期研究的开展。

五、其它新型核素治疗

除了已有成熟数据的223Ra和177Lu已经应用于临床之外，还有不少新型核素治疗在临床试验进行中，其研究设计也在今年的ASCO大会中公布。

Sn-117m-DPTA能选择性定位骨骼，相比与223Ra，其具有更深组织穿透性，而辐射范围较小，从而对骨髓的影响更小。在早期的报道中，Sn-117m-DPTA能缓解多种实体瘤的骨痛。目前一项2期研究（ETCTN 10437研究）正在开展，利用Sn-117m-DPTA治疗至少存在2处骨转移的mCRPC患者，主要观察其对骨痛的改善，次要终点包括患者报告结局、AE、PFS和OS等。

PSMA作为前列腺腺上皮细胞膜的Ⅱ型跨膜糖蛋白，其胞外段可以连接PSMA配体（如核素）从而启动胞内段内吞，核素进入胞内发挥杀伤作用。PSMA配体可以是大分子抗体（mAb），也可以是小分子配体（SML）。两者在循环暴露时间、代谢等方面存在差异。临床前模型已证明177Lu-mAb和177Lu-SML的协同摄取。此外，不同核素也因释放射线不同而具备不一样的射程、效能等。因此一项在研的1/2期研究，就将225Ac-J591（225Ac释放α射线、J591为mAb）与177Lu-PSMA-I&T（177Lu释放α射线、I&T为SML）联合应用，寄希望于产生疗效互补的作用。当然，这种多种核素联合的研究在疗效之外可能还要更为关注副反应的问题。

激肽释放酶相关肽酶2（hK2）与PSMA具有显著同源性，并在正常非前列腺组织中低表达，因此具有较高的靶向特异性。另一项在研的1期研究就利用锕225标记hK2（JNJ-69086420）治疗mCRPC患者。这些新型核素药物的设计和研究的开展，进一步丰富了核素治疗的多样性。

参考文献：Program Guide – ASCO Meeting Program Guide

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