作者：盛锡楠 教授 北京大学肿瘤医院

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雄激素剥夺治疗是前列腺癌的治疗基础。近20年来，以多西他赛为代表的化疗、新型内分泌药物（NHA）、核素治疗等不断涌现，逐渐成为转移性去势抵抗型前列腺癌（mCRPC）的主要治疗手段。内分泌、化疗以及靶向仍然是CRPC的主要治疗手段，以下就将2022年ASCO报道的mCRPC药物治疗研究进展进行梳理和总结。

一、NHA联合PARP抑制剂的研究进一步深入

1. MAGNITUDE研究与PROpel研究的后续分析

今年年初的ASCO-GU中连续推出了两项NHA联合PARP抑制剂（PARPi）一线治疗mCRPC的随机、对照、3期重磅研究（PROpel研究和MAGNITUDE研究），其理论基础在于：临床前研究显示AR抑制剂与PARP抑制剂之间具有协同抗肿瘤效应。PROpel研究结果提示，这种协同效应似乎并不依赖于同源重组修复（HRR）基因突变；但MAGNITUDE研究可能由于研究设计的原因仍然只在HRR突变的患者中发现NHA联合PARP抑制剂的疗效优势。借着ASCO的东风，今年两项研究都推出了各自的后续分析。

1）MAGNITUDE研究预设的基因-疗效分析

MAGNITUDE研究入组的mCRPC患者先应用HRR BM+ panel（包括ATM、BRCA1、BRCA2、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、HDAC2、PALB2）进行HRR状态检测，区分为HRR BM+和HRR BM-队列，每个队列再按1:1的比例随机分组至阿比特龙联合尼拉帕利或安慰剂一线治疗。其中HRR BM-队列因无法从联合治疗中获益而提前中止。HRR BM+队列最终入组423例患者，而联合治疗在HRR BM+全队列和BRCA1/2亚组中均获得了rPFS、PSA-PFS、ORR等的获益，但OS尚不成熟。由于BRCA1/2亚组的显著疗效，研究者针对MAGNITUDE研究中除BRCA1/2突变之外的其它HRR突变患者单独进行了一项预设的基因-疗效分析，公布于今年的ASCO年会中。

研究分析了186例患者数据，发现在PALB2、CHEK2和HDAC2基因变异患者中，阿比特龙+尼拉帕利联合治疗在rPFS、至化疗开始时间（TCC）、至症状进展时间（TSP）、至PSA进展时间、OS和ORR等疗效数据上相较于阿比特龙+安慰剂组全面获益。ATM变异的患者接受阿比特龙+尼拉帕利联合治疗后在至化疗开始时间、至症状进展时间、至PSA进展时间和ORR方面获益，但无rPFS和OS获益。而对于CDK12变异患者，阿比特龙+尼拉帕利联合治疗仅带来至PSA进展时间和ORR的获益。BRIP1突变患者似乎只在rPFS方面取得了联合治疗的获益。如果将进行基因功能分组的话，HRR-Fanconi通路变异（BRIP1、FANCA、PALB2）、HRR相关变异（CHEK2、HDAC2）患者接受阿比特龙+尼拉帕利联合治疗也能获得各终点的全面改善。

这提示我们，在根据HRR相关基因变异状态去指导NHA+PARPi联合治疗时，可能也需要去区分高、中、低预测潜能的基因状态（例如BRCA1/2、PALB2和CHEK2基因状态可能预测价值更大），才能更好的指导临床实践。

2）PROpel研究的安全性分析

PROpel研究研究按1:1的比例将未治疗的mCRPC患者随机分配至阿比特龙联合奥拉帕利或安慰剂组进行一线治疗，具体用药为：阿比特龙 1000 mg Qd；奥拉帕利或安慰剂 300 mg Bid。在今年ASCO上，PROpel研究报道了具体的安全性分析结果。

截至2021年7月30日，患者奥拉帕利暴露持续时间17.5个月，安慰剂暴露持续时间为15.7个月，阿比特龙联合奥拉帕利治疗组中阿比特龙的暴露持续时间为18.2个月，阿比特龙联合安慰剂对照组中阿比特龙的暴露持续时间为15.7个月。对于奥拉帕利治疗患者，大多数的AEs（除外乏力）发生在用药后4个月内，用药后6个月内恢复。阿比特龙联合奥拉帕利组的最常见AE是贫血（46%）、乏力（37%）、恶心（28%），其中16%的贫血导致中断治疗，11%导致剂量减量，4%导致治疗终止。≥3级的AE包括贫血（联合治疗组15% vs. 安慰剂对照组3%）和肺栓塞（7% vs. 2%）。大多数的肺栓塞是通过影像学检查发现的（69% vs. 71%），没有患者因肺栓塞而导致治疗终止。其它AE包括心衰和动脉血栓的发生率在两组中基本保持平衡。该研究结果进一步提示阿比特龙联合奥拉帕利治疗具有可靠的安全谱，但从实践角度出发，我们可能还需要在中国患者中去验证相关的安全性数据。

2.NHA联合PARP抑制剂的其它尝试

除外这些重磅研究的后续分析，还有一些新的NHA联合PARPi的研究也在开展中。

BRCAAway研究

BRCAAway研究是一项标志物驱动的、随机、开放标签、多中心、2期临床研究，用于比较NHA、PARPi、NHA+PARPi一线治疗HRR突变（BRCA1/2、ATM）的mCRPC患者的疗效。所有入组患者接受二代测序（NGS）和胚系突变检测。具有BRCA1/2或ATM失活性变异的患者被按照1:1:1的比例随机分配至阿比特龙/强的松（组1）、奥拉帕利（组2）、阿比特龙/强的松+奥拉帕利（组3），其中阿比特龙按1000 mg Qd剂量治疗，强的松剂量为5 mg Bid，奥拉帕利剂量为300 mg Bid。主要研究终点为PFS，次要终点包括RECIST可测量病灶的ORR、PSA缓解率、具有不可测PSA水平（≤0.2 ng/ml）的患者比例和安全性。允许组1和组2患者在疾病进展后进行交叉。而其它HRR突变的患者进行奥拉帕利治疗（组4，本次未披露）

结果有161例患者进行筛选，61例患者被随机到组1-3（组1：19例、组2：21例、组3：21例）进行治疗，并均可评估毒性，其中60例患者可评估PFS。患者的中位年龄为67岁。31例（51%）患者仅有骨转移，17例（28%）患者仅有软组织转移，13例（21%）患者同时具有骨和软组织转移。基线的中位PSA水平为14.4ng/ml。突变检测结果示：BRCA1突变3例（4.9%）、BRCA2突变46例（75%）、ATM突变11例（18%），1例（1.6%）患者具有>1个HRR基因突变；33例（54%）患者为胚系突变，28例（46%）患者体细胞突变。三组的中位治疗周期数分别为8个周期、11个周期、18个周期，中位随访时间分别为8.3个月、12.2个月和16.8个月。

阿比特龙组、奥拉帕利组、阿比特龙+奥拉帕利组三组的PSA50率分别为79%、81%和90%；中位PSA最低值分别为2.17 ng/ml、3.10 ng/ml、0.60 ng/ml。PSA降至不可测量的患者比例分别为26%、19%和33%；中位PFS为10.4个月（95%CI：5.6个月-NA）、11.3个月（95%CI：11.0个月-NA个月）、未达到（95%CI：23.8个月-NA）；12个月PFS率为40%、49%和95%；PFS组间差异比较结果提示：组3 vs. 组1的HR值为0.19（95%CI：0.06-0.61），组3 vs. 组2的HR值为0.14（95%CI：0.04-0.43）。阿比特龙与奥拉帕利联合组显然具有更好的PSA缓解率、更长的PFS时间。相信后续会有BRCAAWAY研究的基因变异与疗效的相关性分析结果公布。

CASPAR研究

CASPAR研究与PROpel研究设计类似，也是一项随机、双盲、对照、3期临床研究，应用恩扎卢胺联合PARP抑制剂卢卡帕利或安慰剂一线治疗mCRCP患者，且不区分患者的HRR状态。CASPAR研究目前还在开展中，让我们拭目以待。

二、抗雄激素治疗联合免疫治疗进展

有研究认为mCRPC细胞在抗雄激素治疗后会使AR过表达来适应低睾酮的环境，从而诱导抗雄激素治疗耐药。而通过注射高水平睾酮和使用LHRH激动剂使得睾酮在高低水平之间快速循环的双极雄激素治疗（BAT）能够破坏CRPC细胞的这种自适应调节，从而可能逆转耐药。

2021年ASCO年会报道了采用BAT疗法联合免疫治疗的COMBAT研究结果。该研究是一项多中心、单臂2期临床研究，研究对象是无症状的、有软组织转移的、既往至少一线NHT治疗失败、≤1线化疗失败的mCRPC患者。患者接受BAT疗法（即cypionate [睾酮] 400 mg肌肉注射Q4w并继续LHRH拮抗剂治疗）12周，然后进入BAT联合纳武利尤单抗480 mg Q4w治疗12周，直至疾病进展或不可耐受的毒性。患者基线和BAT治疗12周后进行转移灶穿刺活检，行免疫组化（IHC）检测AR、Ki67、MYC、PTEN、TP53、RB1表达水平，部分患者进行RNA测序。研究的主要终点是PSA50缓解率，次要终点包括安全性、ORR、OS和rPFS等。

研究入组了45例患者，中位年龄69岁，其中44.4%的患者既往接受过紫杉类化疗，33.3%的患者接受过至少2种NHT治疗以及接受过紫杉类化疗。去年ASCO报道的总体PSA50率达40%，ORR为23.8%。中位rPFS为5.6个月（95%CI：4.4-6.0个月）。

经过中位17.8个月的随访后，今年ASCO报道了中位OS的结果，达到了27.8个月（95%CI：17.6个月-未达到）。24例患者在基线和BAT治疗12周后接受了穿刺活检，具有配对的IHC检测结果，其中15例还有配对的RNA测序结果。BAT显著降低了MYC和Ki67的IHC表达水平。研究发现有71%的患者在BAT治疗后出现MYC表达水平的下降，包括29%的患者MYC表达水平下降超过50%，而MYC表达水平下降>50%与更长的rPFS（291天 vs. 163天；HR=0.33，95%CI：0.14-0.78，p=0.005）显著相关；OS时间也更长，但无显著性差异（HR=0.78，95%CI：0.24-2.48，p=0.679）。MYC蛋白表达和mRNA表达水平紧密相关（r=0.65，p<0.001），且MYC的mRNA表达水平下降>50%的患者也具有更长的rPFS和OS，虽然无统计学意义（均p>0.1）。主要的治疗相关AEs都是2级以下AEs，常见AE包括水肿（20%）、恶心/呕吐（20%）、背痛（13%）、腹泻（11%）。

由于该研究入组的是既往重度治疗的患者，可以看到PSA50、ORR、rPFS数据均不抢眼，但中位OS达到了27.8个月，可见这种BAT联合免疫治疗的方式一旦前移用于mCRPC的前线治疗的话，可能会具有更好的应用前景。

三、靶向联合免疫治疗进展

虽然PD-1/L1单抗单药用于CRPC治疗疗效欠佳，但在KEYNOTE199与KEYNOTE365研究的联合队列研究已经显示了较好的疗效，因此对于前列腺癌的免疫治疗，联合是主要策略，今年ASCO会议也报告了针对PTEN缺失的靶向药物联合免疫治疗。

PTEN缺失可以激活PI3K/AKT通路，产生免疫抑制性肿瘤微环境，从而导致mCRPC患者对ADT治疗耐药。在PTEN缺失的临床前模型中，PI3Kβ的选择性抑制剂能够增加肿瘤内T细胞浸润。这就为PI3Kβ抑制剂联合PD-1单抗治疗提供了理论依据。NCT01458067研究是将PI3Kβ抑制剂GSK2636771与帕博利珠单抗联合治疗实体瘤的一项1/2期临床研究。今年ASCO上，研究者报道了这项研究中PTEN缺失的mCRPC队列数据。PTEN缺失状态通过免疫组化染色提示PTEN蛋白表达缺失或NGS检测提示PTEN基因失活性突变来定义。

该队列目前入组了12例患者，患者中位年龄67岁，既往治疗中位线数为4线，其中83%的患者接受过紫衫为基础的化疗。RP2D剂量被定为GSK2636771 200 mg/d PO Q3w + 帕博利珠单抗200 mg Q3w。治疗后常见的TRAEs包括腹泻（33%）和皮疹（42%）。大多数TRAEs为1-2级。有4例患者出现了3级的皮疹，包括2例3级的免疫相关大泡性类天疱疮。DLT包括3级低磷血症和3级皮疹。1例患者因为3级毒性终止治疗，42%的患者需要GSK2636771减量。11例可评估患者中，出现2例PR，对应的肿瘤缩小比例分别为56%和59%，相应的PFS时间均>12个月（24.1个月和13.6个月）并仍在持续，且PSA均下降>50%。另有一例肿瘤缩小18%的患者维持研究药物治疗了15.8个月。该研究结果提示PI3Kβ抑制剂GSK2636771联合帕博利珠单抗治疗mCRPC具有初步的抗肿瘤活性，尤其在既往重度治疗的患者中具有持续疗效。

四、靶向联合NHA治疗进展

2020年于ESMO披露的3期随机对照IPATential150研究证实AKT抑制剂ipatasertib联合AR抑制剂阿比特龙的双途径抑制一线治疗无症状或轻微症状的mCRPC疗效优于单用阿比特龙。今年ASCO上报告了该研究的二次中期分析结果，主要是OS数据和标志物分析。

IPATential 150研究入组mCRPC患者随机分配（1:1）分别接受ipatasertib（400 mg/d）+阿比特龙（1000 mg/d）+泼尼松（5 mg bid）或安慰剂+阿比特龙+泼尼松。主要终点是根据PCWG3标准研究者评估PTEN缺失患者和意向治疗人群（ITT）的rPFS。次要终点包括PSA-PFS、PSA缓解率、经IHC确认的ITT人群和PTEN缺失患者的ORR，以及NGS确认的PTEN缺失患者的 rPFS。

研究纳入1101例患者，ipatasertib组和安慰剂组分别入组547例和554例。在PTEN缺失患者中，ipatasertib组和安慰剂组的中位rPFS分别为18.5个月和16.5个月（HR=0.77， p=0.0335）。ITT患者中，两组的中位 rPFS分别为19.2个月和16.6个月（HR=0.84），但p=0.0431，未达到预设的p<0.04标准。而且亚组分析结果也支持PTEN缺失患者接受联合治疗获益。此外，ipatasertib组在PTEN缺失和ITT患者均获得了ORR、PSA缓解率和PSA-PFS的优势。

在中位随访31个月后，今年ASCO报道了该研究的OS结果。研究发现，IHC检测PTEN缺失（36.8个月 vs. 35.8个月，p=0.665，HR=0.95，95%CI：0.74-1.21）或者无缺失状态（45.2个月 vs. 37.6个月，HR=0.84，95%CI：0.66-1.08）的患者接受ipatasertib组或安慰剂组治疗，其OS未见明显差异。NGS检测的PTEN缺失或无缺失患者接受两组治疗的OS也未见差异。ITT人群中同样未观察到两组的OS差异（40.3个月 vs. 36.7个月，HR=0.90，95%CI：0.76-1.07）。

但通过NGS分析PI3K通路变异时发现，在PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者中，ipatasertib组和安慰剂组治疗后中位OS差异显著（37.1个月 vs. 29.5个月，HR=0.73，95%CI：0.52-1.04）；而PIK3CA/AKT1/PTEN野生型患者中，未观察到两组的OS差异（40.3个月 vs. 40.2个月）。结合IPATential 150研究既往披露的数据考虑，PIK3CA/AKT1/PTEN变异患者能够从在ipatasertib联合阿比特龙的治疗中获得全面获益。

五、抗体偶联药物治疗进展

抗体药物偶联剂（ADC）药物近年来在乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌等领域大放异彩，尤其是改变了晚期尿路上皮癌的整体治疗格局。今年ASCO大会有一项ADC研究入选了前列腺癌专场的口头报告。由于ADC药物在前列腺癌领域的应用尚属首次，因此该研究引人瞩目。

FOR46是一个由靶向肿瘤特异性位点CD46的抗体偶链化疗药物MMAE（微管抑制剂）的ADC类药物，其中CD46在mCRPC和治疗后转化的小细胞神经内分泌癌（SCNC）中高表达，而且在NHA治疗后的前列腺癌细胞中高表达。这就为FOR46治疗mCRPC提供了契机。

这项ADC药物研究的入组对象为既往至少一线NHA治疗后进展且未接受过化疗的mCRPC患者。1a期研究中给与患者FOR46（0.1-3.0 mg/kg，Q3w，静脉给药）治疗，用于评估AE并选择1b期研究剂量。进入1b期研究时需要进行肿瘤活检，以分配患者至不同的两个队列中，其中队列1为原始SCNC或转化性SCNC（t-SCNC）的患者，队列2 为mCRPC且无tSCNC成分的患者。1b期研究评估疗效。研究中要进行组织学和CD46表达水平检测。

结果在1a期入组了33例患者，1b期入组了10例患者。有36例患者治疗剂量>1.2 mg/kg。由于在BMI>30的患者中出现了剂量限制性毒性，包括3/3例患者出现4级中性粒细胞减少，1/3例患者在2.4 mg/kg水平出现3级乏力，因此后续根据校正BMI来计算药物剂量，并允许提升到3.0 mg/kg。2.7 mg/kg最终被定为最大耐受剂量（MTD），并成为1b期研究的剂量。2.7 mg/kg剂量水平产生的最常见AEs包括中性粒细胞减少（77%为3-4级）、输液反应（37%，均<2级）、乏力（31%，均<2级）和外周神经毒性（24%，均<2级）。

在接受>1.2 mg/kg剂量的FOR46治疗的患者中有31例可评估疗效，其中有14例（45.2%）获得了PSA50缓解，且32.3%的PSA50缓解得到了确认。确认PSA50缓解的中位缓解持续时间>16周（范围：6周– 48+周）。18例患者具有可测量病灶，其中22.2%的患者获得确证PR疗效，中位缓解持续时间>14周（范围：9周– 31周），44.4%的患者最佳评效为PD。

FOR46作为一个靶向CD46的新型ADC类药物，在mCRPC中证明了临床抗肿瘤活性，值得进一步在mCRPC中应用或联合其它药物共同应用，但其毒性可能是一个需要关注的问题，摸索一个合适的剂量水平可能至关重要。另外，该研究1b期包括了SCNC队列，可能也是考虑到化疗对小细胞肿瘤的效果，但本次未披露SCNC队列的数据，估计病例数不多，还需等待后续研究的进行带来更多针对SCNC的治疗结果。

六、化疗药物进展

多西他赛及口服强的松治疗是mCRPC的标准治疗选择之一。ModraDoc006是一个多西他赛的口服制剂，联合利托那韦（ritonavir）可以增加ModraDoc006的生物利用度。这种联合（ModraDoc006/r）在多西他赛和卡巴他赛耐药的多个前列腺癌细胞株中取得抗肿瘤活性。

今年报道的一项随机对照2b期研究就对比了ModraDoc006/r和静脉多西他赛治疗既往未化疗mCRPC的疗效。研究分为2个队列评估不同剂量水平的ModraDoc006/r治疗，本次披露队列2的数据。队列2中入组患者按1:1的比例随机分配到了ModraDoc006/r组（ModraDoc006  20-20 mg + 利托那韦200-100 mg，d1,8,15；Q3w）和静脉多西他赛组（75 mg/m²，Q3w）。所有患者同时接受5 mg Bid的强的松口服治疗。主要研究终点为PCWG-2标准评估的rPFS，次要终点包括ORR、PSA-PFS、PSA缓解率和安全性等。

结果共有62例患者入组（ModraDoc006/r和多西他赛组各31例），32例具有可测量病灶用于评估ORR。8例患者既往接受过恩扎卢胺治疗，10例患者接受过阿比特龙治疗。50例患者均存在内脏转移，23例患者仅有骨转移。ModraDoc006/r组和静脉多西他赛组的ORR分别为：38.9% vs. 28.6%，6个月时的rPFS率分别为75% vs. 88%，PSA缓解率分别为48.3% vs. 50.0%。

ModraDoc006/r治疗具有更好的耐受性，其导致中性粒细胞减少和贫血的发生率均为0，而静脉多西他赛化疗导致的中性粒细胞减少和贫血发生率分别为25.8%和16.1%。ModraDoc006/r导致的神经毒性明显更低，仅有9.7%（均为1级），而静脉多西他赛组为29.1%（9.7%为1级、19.4%为2级）。ModraDoc006/r和多西他赛组两组的脱发发生率分别为41.9% vs. 22.6%（均为1-2级）；两组的胃肠道毒性大致相当，包括腹泻（32% vs. 29%）、恶心（29% vs. 13%）、口腔炎（3% vs. 13%）。

该研究结果显示ModraDoc006作为多西他赛的口服制剂，与ritonavir联合应用，相比于静脉用多西他赛具有更好的安全谱和相似的疗效，值得进一步扩大规模的临床研究。

七、新型AR抑制剂治疗进展

今年ASCO-GU中曾经报道了一项新型AR抑制剂ODM-208治疗mCRPC的1期临床研究（CYPIDES研究）。今年ASCO报道了疗效更新数据，特别是标志物分析的更新数据。

ODM-208是一种选择性CYP11A1抑制剂，是类固醇生物合成的限速酶。ODM-208能抑制激活AR信号通路的所有类固醇激素及其前体的产生。

CYPIDES研究纳入了既往接受过1-2种NHA以及紫杉类化疗的mCRPC患者，接受ODM-208+激素替代治疗。研究终点包括安全性、PK/PD数据、PSA和RECIST缓解率，以及探索性分子分析。结果有44例患者接受了ODM-208治疗。在ODM-208开始治疗4周后，几乎所有患者的孕酮、脱氢表雄酮、睾酮、11β-羟基雄烯二酮、11-酮睾酮等激素均检测不到，后面中断或终止治疗时激素水平再次升高。可评估患者的PSA50缓解率为36%，而在AR配体结合域（LBD）突变的患者中，PSA50缓解率达到了68%；且不同AR-LBD突变类型患者的PSA50缓解率相似。

小结

总体来说，今年的ASCO年会在mCRPC领域并没有大型研究的出现，更多的还是对既往重要研究的深入分析，尤其是一些疗效预测标志物的研究，这也是对既往重要研究的再吸收、再消化。从研究布局看，多数的研究包括新药研究都在专注于联合治疗，由此可见，不同治疗方式的联合一定是今后mCRPC治疗的主流选择，包括今年占据大量篇幅的核素治疗相关研究也在与免疫治疗联合之后看到了疗效突破的曙光。ADC类药物在PC领域的出现让人眼前一亮，虽然只是1a期研究，但ADC在其它瘤种中取得的耀眼成绩还是让人对它在PC领域的表现有了一些期待。

参考文献：Program Guide – ASCO Meeting Program Guide

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