循环肿瘤DNA（ctDNA）是由肿瘤细胞凋亡，坏死后释放或分泌到体液中，能够反映肿瘤细胞基因组特征的片段DNA。ctDNA作为一种有前景的预后标志物，在多个癌种中均有报道,其呈现动态变化的特征也在多项研究中得到证实，因此，选择合适的ctDNA监测时间点有助于准确预测疾病状态和患者的预后。
近日，中国医学科学院肿瘤医院王绿化教授、毕楠教授团队与世和基因合作，采用瑞递康®放疗大Panel检测，评估ctDNA动态监测与局部晚期NSCLC患者预后相关性的研究成果，在权威杂志Molecular Cancer上发表（IF=27.401）。
这项研究在2022年ASTRO会议上被选为口头汇报，值此研究发表之际，我们有幸邀请到两位通讯作者，就ctDNA动态监测指导局部晚期NSCLC患者后续巩固治疗策略的价值和应用前景作深入交流。
王绿化 教授
主任医师 博士生导师
中国医学科学院肿瘤医院深圳医院院长
国务院政府特殊津贴专家
深圳市国家级领军人才
中华医学会理事
中华医学会放射肿瘤学分会前任主任委员
国家癌症中心国家肿瘤质控中心
国际食管疾病学会中国分会（CSDE）主席
国家肿瘤规范化诊治质控中心常务副主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会肺癌组副组长
国家肿瘤质控中心放射治疗质控专家委员会指导委员
中华医学会北京放射肿瘤学分会副主任委员
《中华放射肿瘤学杂志》副主编
王绿化教授专访，建议在WiFi环境下查看
Q ：PACIFIC模式目前已成为局部晚期NSCLC患者新的治疗模式，这项研究的结果对局部晚期NSCLC患者的免疫巩固治疗有哪些指导意义？您认为在国内临床治疗还有哪些问题亟待解决？
王绿化教授：非小细胞肺癌中约有25-30%的患者为局部晚期肺癌，在PACIFIC研究出现之前，不可手术局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗是同步放化疗。PACIFIC研究将局部晚期非小细胞肺癌的治疗疗效，提高到一个新的高度[1]。
目前，国内局部晚期非小细胞肺癌治疗的问题是标准治疗做的还不够，局部晚期非小细胞肺癌同步放化疗的比例不到50%。当然这是由各种因素造成的。一个是技术的普及程度，另一个就是临床医生对指南的认识程度，以及临床中对于治疗并发症的顾虑。目前，临床上可能考虑到同步放化疗要比序贯治疗的副作用大些，从而对同步放化疗方式望而却步。西方发达国家局部晚期非小细胞肺癌的五年生存率能达到30%，但是我国局部晚期非小细胞肺癌五年生存率大约在15-20%之间，相当于国外一半的水平。如何提高局部晚期非小细胞肺癌的治疗疗效，当前的答案就是加强标准治疗，规范化治疗，普及同步放化疗。
Q：这项研究中，患者在同步放化疗后接受了免疫序贯治疗。但除此之外，免疫治疗在临床中还可以作为诱导治疗后的选择或者和放化疗同步进行。您认为在临床治疗中，这几种模式应该如何选择？
王绿化教授：这是临床上经常遇到的问题，免疫治疗和同步放化疗如何结合。PACIFIC研究证明：同步放化疗后的免疫巩固治疗可以显著提高治疗疗效。最新证据表明：
对于局部晚期不可切除非小细胞肺癌，诱导化疗加免疫治疗可以使肿瘤体积进一步缩小。现在对局部晚期不可手术非小细胞肺癌进行的研究，多是同步放化疗加免疫治疗，能不能进一步提高疗效。吴一龙教授团队发表了GEMSTONE-301的研究结果，研究纳入的是进行了同步或者序贯放化疗的不可切除局部晚期NSCLC患者。从单纯的免疫治疗方面看，无论是同步放化疗后加免疫治疗，还是序贯放化疗后加免疫治疗，患者都是可以获益的[3]。但是这个研究同时提示，序贯放化疗加免疫治疗的疗效，和同步放化疗加免疫治疗的疗效相比，差异较大。因此，除非患者同步放化疗不耐受，首选治疗方案还是推荐患者同步放化疗之后用免疫治疗作为维持治疗。
Q：本研究证实了ctDNA动态监测对于局部晚期NSCLC患者预后具有一定的指导意义，跟目前早中期肿瘤MRD监测较为接近，您认为目前MRD监测技术是不是在局部晚期患者中也有应用的价值？
王绿化教授：当前有很多MRD相关研究，通过液体活检，不论是检测循环肿瘤细胞（CTC），还是循环肿瘤DNA（ctDNA），都可以提示患者预后。
在局部晚期非小细胞肺癌领域，MRD检测未得到广泛应用的主要原因是当前局部晚期非小细胞肺癌的治愈率还比较低，临床专家对MRD的关注度还处于开始阶段。随着治疗的进步，治愈率的提高，通过MRD监测对治疗预后进行判断，对复发风险进行预测，对不同人群进行个性化处理是非常有意义的，ctDNA有望成为局部晚期非小细胞肺癌疗效的动态观察指标。
毕楠 教授
llMD. & PhD. 主任医师 硕士研究生导师
中国医学科学院肿瘤医院放疗科副主任，胸组主任
美国密歇根大学博士后访问学者
中华医学会放疗分会青年学组副组长
中国抗癌协会放疗专委员会青委副主委
中国医师协会放疗专委员会肺癌学组副组长
CSCO理事、NSCLC/SCLC/放疗专委会委员; 《小细胞肺癌指南》执笔专家
《中华放射肿瘤杂志》编委、《肿瘤临床与康复》副主编
毕楠教授专访，建议在WiFi环境下查看
Q：这项研究之前在ASTRO会议上被选为口头汇报，现在相关研究结果也在Molecular Cancer上发表，请您简单介绍这项研究的主要内容和创新之处？
毕楠教授：局部晚期不可手术患者是一类比较特殊的存在，部分患者受限于肿瘤位置或淋巴结，属于无法切除局部晚期，近20年来同步放化疗是这些患者的标准治疗如何对这些患者进一步进行预后风险分层，临床医生一直非常关注。因此我们开展了基于ctDNA动态监测放疗疗效的研究，这项研究前瞻性地对接受根治性放化疗的NSCLC患者进行多个时间点的ctDNA动态监测，分析了各个时间点ctDNA水平与预后的相关性。
这项研究最大的亮点，同时也是此前的研究并未涉及的，就是放疗过程中动态监测不同时间点对疗效评估的价值。对患者接受治疗后的4个时间点分别进行ctDNA动态监测，结果显示，这4个时间点的ctDNA均能在一定程度上预测患者预后，而放化疗后一个月的ctDNA区分预后良好和不良的性能最优。本研究结果进一步拓展了ctDNA的临床应用范围，可用于评估局部晚期NSCLC患者根治性放化疗的预后，进而及时调整治疗方案。
Q：目前我们看到这项研究明确了ctDNA动态监测与患者预后的关系，但是ctDNA与免疫巩固治疗疗效的相关性还未被披露，想请您解答一下，对于巩固治疗获益人群的精准筛选有哪些看法？
毕楠教授：2020年斯坦福大学Diehn教授团队在Nature Cancer上发表的一项研究，纳入65例局部晚期NSCLC患者，探索了CRT治疗后和ICI治疗早期ctDNA分别对疾病进展和ICI长期疗效的预测作用[4]。目前仍需要开展更大规模的前瞻性临床试验，以证明ctDNA作为biomarker筛选III期NSCLC放化疗后巩固治疗获益人群的可行性。本研究接受免疫巩固治疗的这部分患者，目前大部分都未出现进展，我们初步设想，到今年年底或明年年初，随访到足够多的进展事件，用于进一步分析 ctDNA在中国人群里对免疫巩固治疗疗效预测的价值。
Q：请您谈一谈ctDNA动态监测在局部晚期NSCLC的应用方向有哪些？面临怎样的机遇与挑战？
毕楠教授：本研究更多是关注放化疗之后的ctDNA是不是能够清零，但所谓清零和不清零，只是一个状态，需要进一步细致地探讨：患者ctDNA的突变情况，或者一些具有重要功能的基因突变，是不是可以联合起来，提高放疗疗效的预测效率，是我们未来会进一步分析的方向。
另外一个就是灵敏度的问题，由于这项研究开展得比较早，当时MRD的概念还没有被临床专家广泛接受，因此研究没有采用超高深度检测技术。当前基于超高深度的MRD监测在临床上的应用越来越广泛，且多个研究证实了MRD对于术后患者复发风险的预测价值，未来的研究也会增加测序深度，通过更为灵敏的检测手段，期望可以进一步提高预后和疗效预测的性能。
第三点就是随着PACIFIC研究等一系列放疗联合免疫治疗的研究数据公布，临床治疗方案也发生了很大的变化，从之前的同步放化疗模式，逐步进入放化疗联合免疫治疗的模式，未来更多的患者可能会接受新的治疗方案。外周血ctDNA是否可以进一步帮助预测放疗后免疫治疗疗效，或者筛选治疗中的获益人群，也非常值得探究。
参考文献：1. Antonia S J, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2017, 377(20): 1919-1929.2. Spigel D R, Faivre-Finn C, Gray J E, et al. Five-year survival outcomes from the PACIFIC trial: Durvalumab after chemoradiotherapy in stage III non–small-cell lung cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2022, 40(12): 1301.3. Zhou Q, Chen M, Jiang O, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced, unresectable, stage III non-small-cell lung cancer in China (GEMSTONE-301): interim results of a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial[J]. The Lancet Oncology, 2022.4. Moding E J, Liu Y, Nabet B Y, et al. Circulating tumor DNA dynamics predict benefit from consolidation immunotherapy in locally advanced non-small-cell lung cancer[J]. Nature Cancer, 2020, 1(2): 176-183.
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
