弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是一种具有高度侵袭性及异质性的非霍奇金淋巴瘤亚型。随着以R-CHOP（利妥昔单抗联合环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）为主的一线标准治疗方案的应用，改善了大部分DLBCL患者的生存预后¹，但是仍有40%左右的患者疾病进展为复发/难治性（R/R）DLBCL，如何有效延长这部分患者生存，改善预后已成为国内外相关研究的热点。

核输出蛋白1（XPO1）的高表达在DLBCL疾病进展中起到重要作用，且与患者预后不良相关，塞利尼索（商品名：希维奥^®）是全球首个获批上市的口服XPO1选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），通过抑制XPO1，促使肿瘤抑制蛋白和其他生长调节蛋白的核内储留和活化，并下调细胞浆内多种致癌蛋白水平，诱导肿瘤细胞凋亡，已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，为R/R DLBCL患者带来了新希望。值此之际，医脉通特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院王静萱教授分享塞利尼索治疗DLBCL的病例体会，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授对该病例进行点评！

DLBCL一例

患者，男，40岁，主诉：肾周围纤维化半年，腹膜后肿物半月。

既往梅毒病史3年，2018年5月，经体检发现左侧肾周围纤维化，于外院行激素治疗1月，后每日口服泼尼松10mg。

患者基线特征：

体格检查：全身未见肿大淋巴结。

影像学检查：2018年11月15日，外院PET-CT示：腹腔、腹膜后、右隔角后、盆腔及左侧腹股沟后多发淋巴结，胰尾区占位性病变，伴糖代谢增高，淋巴瘤可能。

病理报告：2018年11月21日，CT引导下穿刺病理显示，左后腹腔形态学及免疫酶标符合弥漫大B细胞淋巴瘤，来自生发中心B细胞。免疫组化：CK（-），Myo-D1（+），PAX-5（+），CD20（+），Bcl-6（+），CD21（+），ALK（-），CD10（+），CD3（-），Ki67指数约90%。

临床诊断：弥漫大B细胞淋巴瘤

一线治疗

2018年12月3日  R-CHOP方案，共2个疗程，腹腔肿大淋巴结放疗5400cGy/27F；

2019年3月8日  R-CHOP方案，共2个疗程；

2019年12月 PET-CT示疾病进展（PD）。

二线治疗

2020年1月4日  R-ECHOP（R-CHOP联合依托泊苷）方案，共3个疗程；

2020年11月17日 PET-CT示PD。

既往方案疗效总结

患者既往经历2线治疗，通过常规化疗及放疗均未能获得缓解，疾病进展。

筛选期患者基线特征

基线检查结果：IV期淋巴瘤，国际预后指数（IPI）评分：1分

血常规：2020年11月18日 白细胞计数 6.26x10⁹/L，血红蛋白 152g/L，血小板 211x10⁹/L

血生化：2020年11月18日 肌酐 187umol/L，乳酸脱氢酶（LDH） 164umol/L， ALT 17U/L，AST 18U/L

影像学检查：

2020年11月16日 CT：腹膜后淋巴瘤；左肾病变，考虑淋巴瘤浸润不除外；左锁上淋巴结增大；左肾盂及输尿管上段轻度扩张积水；

2020年11月17日 PET-CT：左锁上肿大淋巴结，异常放射性浓聚，较前增大；腹、盆腔内见多发等密度结节，异常放射性浓聚，较前增多增大；左肾混杂软组织密度肿块影，呈高度异常放射性浓聚，较前增大，考虑淋巴瘤肾浸润可能性大。

三线治疗

患者经筛选入组临床试验（塞利尼索治疗R/R DLBCL的开放性、单臂临床研究），已进行13周期。用法用量：周一、周三随餐服药，60mg 口服，每日一次，至少120ml温水送服，不得压碎或嚼碎，合并应用止吐药物。

不良反应

用药约7周后，患者发生双肺炎症，可能与研究药物可能有关，暂停用药，对症治疗；

13天后恢复用药，未改变药物剂量；

用药约37周后，患者血小板计数降低 II级，可能与研究药物可能有关，予以对症治疗；

患者用药期间出现ALT、AST升高及白细胞计数降低，均为I级，考虑可能与研究药物有关，未改变用药剂量。

疗效评估

患者用药7周后，进行腹膜后淋巴瘤复查，较前明显缩小；左肾病变，考虑淋巴瘤浸润可能，较前范围缩小。

PET-CT：左锁上异常放射性浓聚淋巴结，较前体积减小，摄取程度减低，SUVmax3.8；腹腔和盆腔内异常放射性浓聚的病灶未显示，治疗后改变；左肾内未见异常密度和异常放射性浓聚影，治疗后改变。

用药48周后，左锁上淋巴结未见放射性浓聚，1.3 x 0.8cm，代谢消失，双肾放射性分布未见明显异常。疗效评估达完全缓解（CR）！

总结

该患者既往接受2线治疗均未得到缓解，塞利尼索单药治疗后获得有效缓解，最佳疗效达到CR，且具有良好的安全性，目前已治疗13周期，患者获得持续缓解。

王静萱教授分享用药体会

DLBCL的标准一线治疗方案是R-CHOP，但仍有40%左右的患者出现复发或难治，对于R/R DLBCL尚无标准治疗方案。该患者经过R-CHOP和R-ECHOP两线治疗无效，参加塞利尼索单药治疗临床研究，目前已治疗13周期，最佳疗效评估达CR。塞利尼索是一种口服选择性核输出蛋白抑制剂，适用于既往接受过至少2线治疗的DLBCL患者。既往临床数据（SADAL研究）显示，塞利尼索单药治疗GCB亚型的DLBCL患者总体缓解率（ORR）为31.7%²。该病例病理分型为DLBCL，CD20(+)，CD10(+)，起源于生发中心B细胞，为GCB亚型，因此该患者经治疗后获得了较长时间的持续缓解。

该患者既往接受过2线标准方案治疗后疾病进展，出现结外器官肾脏的受侵，筛选期生化报告示肌酐异常（肌酐187.0umol/L，主要与结外器官肾脏受累有关），患者在塞利尼索单药为期1年的治疗过程中肾功能没有继续恶化。既往研究显示对于不同年龄人群、或是不同肾功能的患者人群，塞利尼索都有着相似的有效性，SADAL亚组分析显示，肌酐清除率小于60ml/min的患者中位总生存（OS）为7.8个月，大于60ml/min的患者中位OS达9.1个月²，这也是该患者获得较好疗效的关键。无论从临床数据还是患者的疗效评估中都可以认为塞利尼索为R/R DCBCL患者带来了更好的生存希望，由于塞利尼索为口服剂型，服用方便，不良反应较少，改善了患者的生活质量。

张清媛教授点评

XPO1负责多种蛋白的出核转运，其中包括肿瘤抑制蛋白的核输出，XPO1的过表达会使抑癌蛋白过多核输出，致癌蛋白mRNA转运至细胞质从而促进肿瘤细胞生长，且过表达与患者预后不良相关。在R/R DLBCL患者中XPO1表达程度较高，其中60%患者XPO1高表达。塞利尼索是首个美国食品药品监督管理局（FDA）批准单药治疗DLBCL的口服小分子靶向药物，通过抑制XPO1的核输出功能，激活抑癌蛋白，同时降低胞浆内致癌蛋白mRNA水平，发挥抗肿瘤作用。

临床研究进一步证实了塞利尼索全新高效的抗肿瘤作用。SADAL研究是塞利尼索单药治疗R/R DLBCL患者的国际、多中心、开放性II期临床研究，共纳入134例患者进行初步疗效及安全性分析，结果显示，所有患者的ORR为 29.1%，其中既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）患者的ORR为42.5%；中位缓解持续时间（DOR） 9.3个月，中位OS为9个月。基于此，塞利尼索已被FDA批准用于治疗R/R DLBCL，且获得NCCN指南推荐用于既往至少接受过2线治疗（包括移植和CAR-T治疗后疾病进展）的DLBCL患者。同时相关研究表明，塞利尼索与多种化疗、靶向药物作用机制不重叠且具有协同性，联合方案治疗淋巴瘤显示出良好的疗效和安全性³。随着研究的深入及临床经验的增多，相信塞利尼索将为更多R/R DLBCL患者带来更好的生存获益。

王静萱 教授

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

主任医师、教授、博士研究生导师

中国抗癌协会乳腺癌专业青年委员会委员

中国癌症康复与姑息青年委员会委员

黑龙江省慢病协会乳腺癌专业委员会副主任委员

北京癌症防治学会乳腺癌精准靶向诊疗专业委员会常委

黑龙江省乳腺癌专业青年委员会委员

黑龙江省医学会淋巴瘤分会委员

黑龙江省医促会乳腺疾病专业委员

黑龙江省医学会老年肿瘤分会委员

张清媛 教授 

主任医师、星联杰出教授、博士生导师、省教学名师

黑龙江省肿瘤防治研究所所长

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长

肿瘤学国家重点专科带头人

国家百千万人才工程入选者

国家突出贡献中青年专家

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会候任主任委员

中国抗癌协会化疗专业委员会副主任委员

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会副主任委员

主持国家自然科学基金重点项目、面上项目，科技部重大新药研发项目、科技部国际合作项目、863课题等重大课题。以通讯作者或第一作者发表SCI文章90余篇，获省政府科技进步一等奖项2项，主编及副主编多部国家规范化肿瘤学教材。

注：希维奥^®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索的新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。

以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。

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参考文献：

[1] Sehn LH, Salles G. Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2021;384(9):842-858.
[2] Zijlstra JM, et al. The Association between Patient Characteristics and the Efficacy and Safety of Selinexor in Diffuse Large B-Cell Lymphoma in the SADAL Study. Cancers (Basel). 2022 Feb 4;14(3):791.
[3] Rosebeck S, et al. Synergistic Myeloma Cell Death via Novel Intracellular Activation of Caspase-10-Dependent Apoptosis by Carfilzomib and Selinexor. Mol Cancer Ther. 2016 Jan;15(1):60-71.

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