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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤亚型，利妥昔单抗（R）联合CHOP（环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松）化疗明显提高了DLBCL患者的缓解率和总体生存，但仍然有很多患者存在复发和难治。近年来，随着对DLBCL发病机制的深入了解和新药新方案的不断涌现，DLBCL患者有了诸多新的选择。

2021中国肿瘤学大会（CCO）于2022年4月14日-17日正式召开，值此之际，医脉通特邀中国医科大学附属第一医院血液科颜晓菁教授，分享DLBCL治疗方案的发展历程和优化探索。

医脉通：DLBCL从罕见治愈到如今大多患者能通过标准免疫化疗方案治愈，可以请您讲讲这几十年间的探索历程吗？

颜晓菁教授：在20世纪70年代以前，DLBCL被认为是一种罕见治愈的恶性肿瘤，1972年Levitt M首次报道了联合化疗的治疗效果，在一部分DLBCL患者中获得了较好的疗效，但总体疗效有限。研究者们一直在优化联合化疗的方案。至上个世纪80年代，含蒽环类药物的联合方案如CHOP方案，使DLBCL的治愈率达到30％~40％，奠定了DLBCL联合化疗方案的基础。1997年抗CD20单抗利妥昔单抗的问世，让DLBCL的治愈率进一步提高至50%~60%，改变了DLBCL的治疗局面，R-CHOP已经成为一线DLBCL的标准治疗方案，是DLBCL治疗的基石。

尽管R-CHOP的治疗方案明显延长了DLBCL患者的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），但在临床应用中仍有40~50%的患者面临复发或难治（R/R）。如何进一步改善这部分患者的预后、最终提高DLBCL的治愈率，是领域工作者不断深入探究的课题。

图1 DLBCL患者的治愈之路

医脉通：近年来，DLBCL领域的学者做了哪些尝试来提高DLBCL的疗效，突破R-CHOP一线治疗天花板？

颜晓菁教授：在一线治疗的探索上，研究者们经历了不同的时代，从提高化疗强度和密度到优化CD20抗体，再到探索维持治疗和联合新药，但大部分的尝试都是阴性的结果，未取得成功。例如在靶向治疗新时代，在R-CHOP化疗方案基础上联合新型靶向药物（X）用于一线治疗是提高DLBCL疗效的主要探索方向之一，无论是PHOENIX研究（"X"为伊布替尼[I]）还是ROBUST研究（"X”为来那度胺[R]）这些全球多中心临床试验均未取得总体人群的显著获益，在做亚组分析的时候发现IR-CHOP或者R2-CHOP在一部分患者获益，这提示了DLBCL存在差异。

随着大规模测序、组学研究、生物信息学分析等技术的发展，尤其是2017年以来的一系列研究，人们对DLBCL的分子机制有了更为深入的了解，认识到DLBCL实际上是一组异质性很强的疾病。就肿瘤细胞本身而言，DLBCL的分子分型也从传统的GCB和ABC亚型到4分类、5分类到目前热门的7分类；同时学者们也发现了肿瘤微环境以及免疫调节也参与了DLBCL的发病。因此DLBCL的治疗从靶向异常调节通路的各种小分子抑制剂，到免疫调节的药物，到针对肿瘤细胞表面抗原的抗体类药物和细胞治疗，各种新药研发和临床研究层出不穷，有些研究结果显示出了较好的疗效。

靶向CD79b的抗体药物偶联物（ADC）维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）是一颗冉冉升起的新星，目前已经在众多R-CHOP+X的探索中脱颖而出，其联合治疗方案Pola-R-CHP的疗效已经在全球III期POLARIX研究中得到验证：中位随访28.2个月，与R-CHOP组相比，Pola-R-CHP组疾病进展、复发或死亡的相对风险降低27%，2年PFS率显著提高（76.7% vs 70.2%；HR 0.73；95%CI 0.57-0.95；P<0.02），且Pola-R-CHP组发生事件的相对风险显著低于R-CHOP组，2年无事件生存（EFS）率同样显著提高（75.6% vs 69.4%；HR 0.75；95%CI：0.58-0.96；P=0.02）。这项全球III期双盲随机对照试验中显示出Pola-R-CHP优于R-CHOP标准治疗方案，树立了DLBCL一线治疗的新标杆。

图2 全球Ⅲ期POLARIX研究：PFS结果

目前还有一些R-CHOP+X的探索性研究和其他疗法已经显示出初步疗效。例如：（1）抗CD19单抗：在R-CHOP基础上联合Tafasitamab±来那度胺方案在Ib期 First-MIND研究中初步显示出对初治DLBCL患者的客观缓解率（ORR）获益，且两种方案耐受性良好。（2）基于分子分型的精准治疗：DLBCL的异质性和分子分型的复杂性提示精准诊疗是未来DLBCL治疗的方向，上海瑞金医院赵维莅教授的团队探索了在DLBCL患者中基于分子分型进行R-CHOP+X的精准治疗，II期试验阶段的初步结果于2021年ICML公开，其研究数据显示，接受精准治疗的患者ORR高达96%，其中完全缓解（CR）率为87%，优于R-CHOP方案（CR率66%，P=0.003）。（3）嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法：II期ZUMA-12研究显示，Axi-Cel一线治疗高危大B细胞淋巴瘤（LBCL）表现出较高的ORR率（89%）和CR率（78%），在15.9个月的中位随访期内，超过70%的患者在数据截止时仍保持缓解状态。上述进展已经显示出了良好的缓解获益，期待延长随访、扩大试验人群后的研究数据，能进一步提升DLBCL的治愈率。

医脉通：约30–40%的DLBCL患者在一线治疗后复发，这部分患者也存在极高未满足的医学需求。目前R/R DLBCL领域有哪些值得关注的治疗新进展呢？

颜晓菁教授：R/R DLBCL患者中一部分患者可以通过挽救化疗再次缓解，但大约50%因年龄或并发症的原因不能接受强化疗，还有一部分患者属于耐药而对目前治疗无效，这些患者往往预后很差，预期生存一般不足半年，因此R/R DLBCL患者的治疗十分棘手。新药、新疗法的研发为R/R患者带来了新的治疗希望和选择。我们这里来看一部分的研究结果。

一项Ib/II期研究（NCT02257567）显示，随机队列中位随访48.9个月，与苯达莫司汀、利妥昔单抗（BR）组相比，Pola-BR组显著延长了PFS（9.2个月 vs 3.7个月；HR，0.39；95% CI，0.23-0.66；P< .0003）和OS（12.4 vs 4.7个月，HR，0.42；95% CI，0.24-0.72；P= .001）；2年PFS率和2年OS率分别达到28.4%和38.2%。值得关注的是，即使既往接受过多线治疗或属于难治的患者，亦能从Pola-BR中获益。

图3 随机队列的PFS和OS

图4 根据治疗线数和难治状态，Pola+BR队列的最佳ORR、中位PFS和中位OS

另一个R/R淋巴瘤治疗的研究热点是双抗类的药物，CD20/CD3是R/R侵袭性非霍奇金淋巴瘤（aNHL）领域最具前景的双抗靶点组合之一，多款CD20/CD3双特异性抗体正在开展临床研究。与大多数1:1结构的双体异性抗体不同的是，Glofitamab是一种独特的2:1结构的全人源化IgG1双特异性抗体，具有增强肿瘤抗原亲和力、快速T细胞活化和肿瘤细胞杀伤以及与其他抗CD20抗体联用的潜力。NP30179研究（NCT03075696）是一项I/II期剂量递增/扩展研究，在经过多线治疗的R/R aNHL患者中，经过奥妥珠单抗预处理后进行Glofitamab单药治疗显示出高水平的抗肿瘤活性和高缓解率，ORR达53.7%，其中CR率为39.4%。中位随访12个月，Glofitamab单药治疗仍有持久的疗效，72.5%的患者持续CR。在安全性方面，未检测到新的安全性信号，最常报告的不良事件是细胞因子释放综合征（CRS），发生率为58.9%，大多轻微且局限于第1、2周期。

图5 aNHL队列的缓解率

Glofit单药在R/R DLBCL患者中所表现出的较为可观的缓解率，也为其后续进一步开展单药与联合用药临床研究奠定了基础。Pola联合Glofitamab，MOA独特且互补，两药的毒性特征几乎没有重叠。NP39488（NCT03533283）是一项Ib/II期、开放标签、多中心、剂量递增/扩展研究，所有可评估R/R DLBCL患者两药联合治疗的ORR为79.6%，其中CR率为51.0%。安全性与单药一致，大多数CRS事件为1级，未报告3-4级CRS事件，支持进一步开展验证性研究。

小结

对于DLBCL的探索，医学工作者们的脚步从未停止。在R-CHOP方案的基础上，进一步探索创新治疗药物和创新治疗模式，制定精准治疗方案，不断降低R/R的发生率，提高DLBCL的临床治愈率是大家一起努力的目标。

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