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弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），在中国B细胞淋巴瘤中占比50%。R-CHOP是DLBCL的标准一线治疗方案，但仍有40%-50%患者出现复发或难治（R/R）。目前针对R/R DLBCL患者的标准治疗为挽救性化疗后进行移植，但疗效并不理想，仍存在极高的未满足医学需求。在2022年4月14-17日线上举办的2021中国肿瘤学大会（CCO）上，哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授总结分享了R/R DLBCL治疗研究进展，小编将主要内容整理如下，供读者参考。

抗体偶联药物（ADC）

Polatuzumab Vedotin（Pola）：以CD79b为靶点的ADC

2019年Pola在美国获批上市，获得突破性疗法认定以及优先评审和孤儿药资格，2020年在欧盟获批上市。GO29365研究对Pola+利妥昔单抗联合苯达莫司汀（BR）方案在R/R DLBCL患者中的治疗进行了更新及扩展，研究结果表明，与BR组相比，Pola+BR组患者中位PFS（9.2个月 vs 3.7个月）和中位OS（12.4个月 vs 4.7个月）显著延长，且随着随访时间延长，Pola+BR组的显著生存获益持续存在，2年PFS率为28.4%，2年OS率为38.2%，不良事件主要为血液学毒性。

Loncastuximab Tesirine（Lonca）：人源化抗CD19的ADC

2021年美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准Lonca用于治疗接受过2线或以上治疗的R/R DLBCL。LOTIS-2研究对Lonca单药用于R/R DLBCL的3线及以上R/R DLBCL治疗的疗效进行了探索，研究结果表明，Lonca单药治疗的客观缓解率（ORR）可达48.3%、中位缓解持续时间（DOR）为10.3个月、中位PFS为4.9个月、中位OS为9.9个月；此外，Lonca对CAR-T细胞治疗后复发患者同样有效。LOTIS-3研究对Lonca与伊布替尼联合治疗R/R DLBCL的疗效进行了探索，研究结果表明，Lonca+伊布替尼在R/R DLBCL患者中ORR达到57.1%，表现出抗肿瘤活性和可管理的安全性特征。

CD19单克隆抗体

Tafasitamab：靶向CD19的Fc结构域优化的新型人源化单克隆抗体

2020年Tafasitamab在美国获批与来那度胺联合用于治疗非特指型复发性或难治性DLBCL成人患者，包括低级别淋巴瘤转化DLBCL和不适合ASCT的DLBCL患者。L-MIND研究对Tafasitamab联合来那度胺治疗不适合移植的R/R DLBCL的疗效进行了探索，研究结果表明，Tafasitamab联合来那度胺治疗ORR可达57.5%，40%患者可达到完全缓解（CR），达到CR或部分缓解（PR）的患者可获得较长缓解时间。

XOP1抑制剂（XOP1i）

塞利尼索：首个口服选择性核输出蛋白抑制剂

2020年FDA批准塞利尼索用于既往接受过≥2线治疗的R/R DLBCL患者，2021年NCCN指南推荐塞利尼索用于DLBCL的3线及后续治疗。SADAL研究对塞利尼索在R/R DLBCL患者治疗中的疗效进行了探索，研究结果表明，塞利尼索单药治疗使部分R/R DLBCL患者获得深度、持久的疗效。塞利尼索在R/R DLBCL中的相关临床研究见表1。

表1

布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）

Tirabrutinib

根据基因分型，DLBCL可分为EZB型、ST2型、BN2型、A53型、N1型以及MCD型（MYD88和CD79B突变）。结外受累淋巴瘤预后不良，且常见MYD88和CD79B突变。研究表明，BTKi在MCD亚型（MYD88和CD78B突变）的DLBCL患者中疗效较好。此外，原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中常伴有MYD88和CD78B突变，一项1/2期研究结果表明，Tirabrutinib单药治疗R/R PCNSL，ORR可达64%，CR率可达34%，为DLBCL精准治疗提供了良好的参考。

CD20/CD3双抗

目前，多种CD20/CD3双特异性抗体正在NHL中开展临床研究。相关药物研究主要集中在1/2期试验中。

Glofitamab

一项Glofitamab单药固定疗程治疗R/R NHL的I/II期研究结果表明，Glofitamab治疗具有高缓解率，且具有持久缓解。一项Pola联合Glofitamab治疗R/R DLBCL的Ib/II期研究结果表明，该联合治疗ORR达到79.6%，51%患者达到CR。

Mosunetuzumab

一项Pola联合Mosunetuzumab治疗R/R 侵袭性NHL患者的Ib/II期研究表明，在DLBCL患者中ORR达65%，在既往接受过CAR-T治疗的DLBCL患者中ORR达62.5%。

对于创新性的ADC与双抗联合治疗，张清媛教授总结道：

（1）Glofitamab联合Pola在R/R DLBCL患者中显示出安全性可耐受和令人鼓舞的初步疗效；

（2）Mosunetuzumab联合Pola治疗R/R 成熟B细胞NHL患者（重点DLBCL）显示出较高缓解率；

（3）该类型联合治疗具有可管理的安全性特征，总体安全性特征与各药物安全性一致；

（4）Pola联合双抗的两项研究均支持开展验证性III期研究。

CAR-T vs 二线标准治疗

目前，CAR-T在R/R DLBCL二线以后的治疗中取得了较好的成效，而CAR-T能否前移用于二线治疗也成为了临床关注的问题。2021 ASH会议上有3个研究对CAR-T治疗与标准二线治疗在R/R DLBCL中的疗效进行了分析：TRANSFORM研究（Liso-cel）和ZUMA-7研究（Axi-cel）取得了阳性结果。而BELINDA研究（Tisa-cel）未取得阳性结果。试验详情请见表2。

表2

总结及展望

张清媛教授最后总结道，对于不适合或无法接受大剂量化疗联合ASCT的R/R DLBCL患者而言，免疫/化疗方案疗效有限，需要更多有效且耐受性良好的药物。对于目前研究的新药来说：ADC（Pola、Lonca）和单抗药物（Tafasitamab）在国外已上市且疗效较好；XOP1i（塞利尼索）用于三线和后续治疗，耐受性好，老年患者群体中也可取得较好耐受性；BTKi治疗在未来仍旧是在精准治疗指导下的个性化治疗；尽管双抗药物取得了较好疗效，但研究还处于早期，可期待未来的III期验证性研究；CAR-T治疗在R/R高危患者中取得了很好的疗效，但CAR-T治疗费用高昂，未来应该增加该疗法的可及性，并探索该疗法的最佳适合人群以及最佳时机。

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