方建培教授解读β-地贫的创新与规范化诊疗

近年来，β-地中海贫血（以下简称“β-地贫”）已逐渐成为中国不可忽视的社会问题，尤其在东南沿海地区，频繁输血、长期祛铁治疗、经济负担沉重等一道道坎横亘于中国临床发展的道路。十余年来，关于其治疗药物和方式的探索从未停歇，但在此期间β-地贫患者仍以移植、输血、祛铁剂治疗等为主，治疗手段有限，患者诸多临床需求亟待满足。

血液大咖共同庆贺利布洛泽中国获批

近期，全球首个红细胞成熟剂利布洛泽（注射用罗特西普）在中国获批上市，为中国β-地贫治疗领域注入了新生“利”量。值此之际，医脉通特邀中山大学孙逸仙纪念医院方建培教授回顾罗特西普核心研究，立足β-地贫流行及治疗现状，阐述罗特西普临床意义，探究新药未来治疗规范可及化策略。

β-地贫治疗形势严峻，亟待新生“利”量破局

流行病学数据显示，全国范围内β-地贫患病率为1%-6%，尤以华南、西南地区发病最高，其中广东、广西、海南以及云南是地中海贫血的高发省份，广东省地中海贫血基因携带率高达10%¹。当前β-地贫治疗手段主要包括移植、输血、祛铁治疗等，存在诸多局限性。

方教授介绍道：“目前广东地区β-地贫流行和治疗现状均较为严峻。临床实践中，针对儿童β-地贫患者，理想手段是采用造血干细胞移植治疗。但配型率低，且部分地区受制于经济因素，只能采用保守治疗如输血和祛铁治疗等。而对于成人β-地贫患者，受制于客观因素，一般无法进行造血干细胞移植治疗，只能采用保守治疗方案。”

随后，方教授强调：“受限于血源紧张，中国绝大部分β-地贫患者不能按照血红蛋白（Hb）＜90g/L的指南标准进行临床输血，且祛铁治疗的规范化程度不尽人意。不规范治疗的后果是慢性疾病进展，长此以往，患者往往在30岁左右就开始出现糖尿病、甲状腺功能低下甚至慢性心功能衰竭等合并症，严重的可危及生命。”

图1 祛铁治疗不规范可能导致多种器官损伤²

“十几年来β-地贫患者很多临床需求尚未得到满足，对创新药物的呼声很高，此次罗特西普中国上市有望突破当前β-地贫治疗困局。”方教授补充道。

“布”局地贫治疗，创新机制带来生命曙光

β-地贫的核心机制是无效造血，目前发现Smad 2/3信号通路的过度激活可能是其固有特征，进而导致红系成熟受损，产生无效红细胞。罗特西普作为一种全球首创且目前唯一的红细胞成熟剂，可以降低异常增强的Smad 2/3信号通路转导，从而改善无效造血。

图2 罗特西普改善无效造血作用机制及相关靶点示意图³

方教授强调：“重型β-地贫是一种慢性进行性、溶血性、遗传性的疾病，本质上是由于红细胞成熟障碍，使得大量红细胞在成熟前被破坏并死亡，导致慢性外周溶血和贫血。罗特西普独特的作用机制使得患者红细胞成熟过程中的关键‘瓶颈’得以解除，从而延长红细胞寿命，改善贫血状况，为重型β-地贫患者群体带来了福音。”

疗效“洛”于实处，核心研究彰显创新风范

罗特西普获批主要基于随机、双盲、多中心的III期临床研究BELIEVE。

· 主要终点结果显示：治疗第13-24周，罗特西普组输血负担较基线下降≥33%（且至少下降2个单位）的患者比例为21.4%，是安慰剂组的近5倍（4.5%）。

· 其他分析显示：在治疗的任意连续24周期间，利布洛泽组患者中输血负担较基线下降≥33%的比例为41.1%，是安慰剂组的近15倍（2.7%）；治疗48周时，罗特西普组患者血清铁蛋白水平较基线平均下降248 μg/L，而安慰剂组平均升高107 μg/L。

· 事后分析结果显示：研究中未对罗特西普产生应答的患者继续接受罗特西普治疗直至48周，对比安慰剂仍可带来一系列临床获益，包括后续输血单位减少、输血次数下降、血清铁蛋白较基线水平下降等。

表1 III期BELIEVE临床研究结果⁴

方教授认为，该研究主要终点结果、后续事后分析结果等在临床上具有重要意义。他介绍道：“重型β-地贫患者脾脏肿大与输血依赖常形成恶性循环，减少输血负担可促进脾脏状况的改善，进而提高患者生活质量。血清铁蛋白的下降则预示着罗特西普可以间接减少体内铁沉积，有效避免铁沉积带来的器官损害等。更重要的是，降低输血负担能帮助临床更好地实现科学用血、合理用血，有望为全社会带来缓解血源紧张的积极意义。”

助力新药规范可及，“泽”耀地贫患者未来

创新药物罗特西普获批的临床意义不言而喻，为β-地贫患者提供了更多治疗选择的同时，也为未来临床提出了更高的要求，如何保证患者长期治疗的规范性和可及性是未来临床治疗需解决的关键问题。

方教授认为，患者应提高对疾病和不规范治疗的危害的认知，并提升勇敢面对疾病的信心；医生则应深入了解创新药物机制，向患者科普新药相关信息，医患之间充分沟通交流是保障药物顺利应用的关键。此外，相关企业、从业人员应积极推动创新药物如罗特西普等进入医保，通过医保及其他创新支付方式使得该药尽早惠及更多中国地贫患者。

沉舟侧畔千帆过，创新药物罗特西普的上市填补了中国十余年来地贫治疗领域的空白，未来也有望以星火燎原之势重铸地贫治疗新格局。但路漫漫道阻且长，上市仅是造福众多地贫患者的第一步，如何规范化治疗、如何纳入医保使其真正广泛应用于临床仍需要医生、相关企业、政府机构等全方位支持，相信彼时经过共同努力，中国β-地贫治疗必将突破桎梏，寻得曙光。

方建培 教授

教授、主任医师、博士生导师

中山大学孙逸仙医院原儿科主任、原儿科血液专科主任

国家临床重点专科（地中海贫血专科）负责人

第七届中国儿科卓越贡献医师获得者

国家卫生健康委员会儿童血液病专家委员会副主任委员，中华医学会儿科学分会基层儿科发展委员会主任委员

中国妇幼保健协会脐带血应用专业委员会副主任委员，中国妇幼保健协会妇儿生物样本及生物信息数据研究与应用分会副主任委员，中国妇幼保健协会地中海贫血专业委员会副主任委员

中国医师协会儿科医师规范化培训专业委员会常务委员，中国优生科学协会儿科临床与保健分会常务委员，中国医疗保健国际交流促进会儿科学分会常务委员

国家卫生健康委员会能力建设和继续教育儿科学专业委员会常务委员兼血液学组组长

国家卫健委儿童白血病专家组副组长，国家儿童医学中心血液肿瘤医疗联盟副盟主

中华医学会儿科学分会委员，中华医学会儿科学分会肿瘤学组副组长，中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会委员

广东省医学会儿科学分会前任主任委员，广东优生优育协会地中海贫血专家委员会主任委员，广东省妇幼保健协会脐血应用专业委员会主任委员

广东省免疫学会血液免疫学专业分会副主任委员

中国小儿血液与肿瘤杂志副总编辑，中华儿科杂志、中华实用儿科临床杂志、中国实用儿科杂志、国际儿科学杂志等常务编委/编委

国家自然科学基金、教育部海外留学基金、教育部博士点基金、广东省自然科学基金评审专家

参考文献：

1. Xu X, Wu X. Epidemiology and treatment of beta thalassemia major in China. Pediatr Investig. 2019 Oct 28;4(1):43-47. doi: 10.1002/ped4.12154. PMID: 32851341; PMCID: PMC7331292.

2. Langer AL, Esrick EB. β-Thalassemia: evolving treatment options beyond transfusion and iron chelation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2021 Dec 10;2021(1):600-606. doi: 10.1182/hematology.2021000313. PMID: 34889443; PMCID: PMC8791140.

3. Makis A, Voskaridou E, Papassotiriou I, Hatzimichael E. Novel Therapeutic Advances in β-Thalassemia. Biology (Basel). 2021 Jun 18;10(6):546. doi: 10.3390/biology10060546. PMID: 34207028; PMCID: PMC8235056.

4. Kang C, Syed YY. Luspatercept: A Review in Transfusion-Dependent Anaemia due to Myelodysplastic Syndromes or β-Thalassaemia. Drugs. 2021 Jun;81(8):945-952. doi: 10.1007/s40265-021-01527-9. Epub 2021 May 10. PMID: 33970460.

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