第63届美国血液学年会（ASH）已经顺利落下帷幕。在这个血液学界最高规格的会议上，多项重磅研究最新结果公布。来自北京协和医院周道斌教授及团队开展的泽布替尼联合R-CHOP（ZR-CHOP）治疗初治血管内大B细胞淋巴瘤前瞻性、单中心、Ⅱ期研究的中期结果入选本次大会的壁报。本篇文章将就此研究进行解读，并特邀北京协和医院周道斌教授点评此次研究成果，以供读者参考。

研究背景

血管内大B细胞淋巴瘤（intravascular large B cell lymphoma，IVLBCL）是一种罕见的疾病，目前尚无标准的治疗方法。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，既往研究报道在几种B细胞淋巴瘤中均表现出活性。本研究目的是确定泽布替尼联合R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、表阿霉素、长春地辛和泼尼松）对既往未经治疗的IVLBCL患者的安全性和有效性。

研究方法

入组人群：组织学证实为IVLBCL且未接受治疗的患者，年龄>18岁，骨髓和器官功能正常，没有感染或出血。

治疗方法：患者接受8个周期的泽布替尼（每次160mg，每日2次）和R-CHOP（利妥昔单抗[375mg/m²，d1]、环磷酰胺[750mg/m²]、表阿霉素[70mg/m²]、长春地辛[4mg，d1]，泼尼松[100mg，d1-5]）治疗，每3周为一个周期。

研究终点：主要终点为2年无进展生存期，次要终点是安全性。

研究结果

截止到2021年7月15日，共有9例患者入组，5例已完成8周期治疗，4例仍在治疗中，患者基线特征如图。

疗效：5例患者完成诱导治疗，4例患者仍在治疗中。中期评估共8例患者，总缓解率（ORR）为100%，完全缓解（CR）率为75%。治疗结束时评价CR率为100% (5/5)。中枢神经系统受累的6例患者症状均有明显改善。

中位随访时间为10.0个月（范围1-18），没有患者复发。1例患者在诱导治疗结束3个月后死于感染性休克。

安全性：所有患者均被纳入安全分析人群。没有患者因毒性反应而退出治疗。血液学不良事件（AE）主要发生在第1周期，治疗过程中未发生出血及心律失常事件。未发现因AE导致的剂量调整。

研究结论

ZR-CHOP一线治疗IVLBCL展现出有前景的疗效，即使在中枢神经系统受累者中也获得了很好的疗效。该方案耐受性良好，值得今后在更大范围人群中进行研究和长期随访。该研究已在ClinicalTrials.gov网站注册（注册号NCT 04899570）。

专家点评

血管内大B细胞淋巴瘤是一种独特类型的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），在临床中非常罕见且疾病诊断极其困难。近年来我中心重点关注此类疾病的诊治，通过团队研究发现：外周血白细胞介素10升高对于诊断IVLBCL具有很高的敏感性和特异性，基于此我中心诊断病例数明显增加。同样是受限于该病的少见性，IVLBCL缺少公认的最佳治疗方案，目前治疗主要参考DLBCL的通用方案（R-CHOP方案）。IVLBCL存在较高的中枢神经系统复发率，因此治疗过程中还要添加预防中枢神经系统复发的药物。

近年DLBCL基因学研究获得了巨大进展，多种基因突变被用于DLBCL亚型区分、预后评判等，MCD亚型依赖BCR信号的长期激活，BTK抑制剂显示较高活性^1，2，3。其中MYD88^L265P、CD79b等基因突变在IVLBCL很常见，累计突变率可达到70%以上⁴。泽布替尼是新一代BTK抑制剂，通过阻断Bruton激酶活性，抑制B细胞肿瘤增殖。泽布替尼上市前几个关键性研究显示，在CLL、MCL、WM等均显示出优秀的疗效^5，6，7。基于此我们开展了这项单臂、2期前瞻性临床研究，探索ZR-CHOP方案在IVLBCL中的疗效及安全性，期待本方案可给受试者带来更多获益。

截至目前，最新统计数据显示，我中心累计纳入9例IVLBCL患者，9例患者均为Ann Arbor IVB期，所有患者的评分均为中-高/高危组（IPI 3-5）。中位随访10个月，所有患者均获得缓解，治疗结束时评价CR率为100% (5/5)。从目前情况来看，ZR-CHOP一线治疗IVLBCL展现了很好的疗效和良好的安全性，可以说是一种前景很好的治疗方案。我们也将继续进行这项研究以证实 ZR-CHOP对于IVLBCL患者可以有良好的疾病控制，让患者实现生存获益。

周道斌 教授
    北京协和医院血液科主任、主任医师、博士生导师
    北京血液学分会 主任委员
    中国医师协会血液科医师分会 副会长
    中国免疫学会血液免疫专业委员会 副主任委员
    《中华血液学杂志》、《基础医学与临床》、《临床血液学杂志》等杂志编委
    主要专业领域：血液肿瘤、造血干细胞移植

参考文献：
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4. Suehara Y, Sakata-Yanagimoto M, Hattori K, et al. Liquid biopsy for the identification of intravascular large B-cell lymphoma. Haematologica 2018; 103: e241–44.
5. Xu W , Yang S , Zhou K , et al. Treatment of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma with the BTK inhibitor zanubrutinib: phase 2, single-arm, multicenter study[J]. Journal of Hematology & Oncology, 2020, 13(1).
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