2021年美国血液年会（ASH）于11-14日正以线上和线下（亚特兰大）的形式进行中，更多中国学者的研究成果被展示。我们特邀浙江大学医学院附属第二医院钱文斌教授给我们带来他此次ASH会议上一项卓有成效的针对复发难治弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）研究的初步结果¹。

研究速递

表达IL-7和CCL19的CD19特异性CAR-T细胞治疗R/R DLBCL，输注新型CAR-T后第30天，患者接受6个周期的抗PD-1抗体替雷利珠单抗(200mg)，每3周一次。入组8例患者，7例可评估患者中，ORR为5/7，CR率为4/7。目前达到CR患者均缓解超过6个月。

钱文斌 教授
    教授、主任医师、博士生导师
    浙江大学医学院附属第二医院血液内科主任
    浙江大学血液病研究所副所长
    中国医师协会血液科医师分会委员
    中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、淋巴瘤学组副组长
    中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
    中华血液学会 淋巴细胞疾病学组、感染学组委员
    CSCO中国抗淋巴瘤联盟专家委员会委员
    浙江省医学会血液学分会侯任主委
    浙江省医师协会血液医师分会副会长
    浙江省抗癌协会血液淋巴专委会副主任委员

钱文斌教授解读：尽管R-CHOP方案能有效治疗DLBCL患者，但仍有30%～40%复发或难治^2-3。CAR-T治疗的出现对这些难治复发的患者无疑是巨大的利好，新疗法使得那些过去不可能再次缓解的患者重新获得新生。但如何提高其疗效尚待进一步研究。前期研究显示，CAR-T细胞表面的免疫检查点分子PD-1因T细胞活化而过度表达，从而激活PD-1/PD-L1免疫抑制信号，因此阻断PD-1/PD-L1信号通路能有效恢复CAR-T的功能^4-5。我们利用PD-1单克隆抗体替雷利珠单抗联合新型靶向CD19的CAR-T细胞治疗DLBCL，增强后者的抗肿瘤功能，为R/R DLBCL提供新的治疗手段。

研究方法

截至投稿时间，这项Ib期、单臂、开放标签、单中心试验纳入8例(18-75岁)R/R DLBCL患者。通过单采自体T细胞并使用慢病毒载体介导CAR基因，其具有以下细胞内信号域:CD8/4-1BB/CD3ζ/IL-7/T2A/CCL19 (4SCAR)。在使用氟达拉滨(30 mg/m²)和环磷酰胺(500 mg/m²)进行淋巴细胞清除化疗后，给予CD19-7×19-CAR-T细胞回输，剂量为（1-3）×10⁶cells/kg。输注CAR-T后第30天，患者接受6个周期的抗PD-1抗体替雷利珠单抗(200mg)治疗，每3周一次。主要研究终点为安全性和客观缓解率(ORR)。关键次要终点包括2年无进展生存（PFS）率、2年总生存（OS）率、缓解持续时间（DOR）、血液CAR拷贝和细胞因子谱。不良事件(AEs)的定义依据CTCAE 5.0。在CAR-T输注后3个月采用PET/CT评估治疗效果。

研究结果

在数据截止时，8名患者（7名男性，1名女性）接受了CD19-7×19-CAR-T细胞治疗，中位年龄为45.5岁(38-65岁)。8例患者输注时的ECOG评分为0-3分。患者包括4例IV期(50%)，1例自体造血干细胞移植后(12.5%)，2例骨髓侵犯(25%)；所有患者之前均未接受过PD-1抗体治疗。CAR的平均转导效率为30.625%。8例患者中3例注射剂量为1×10⁶/kg，3例注射剂量为2×10⁶/kg，2例注射剂量为3×10⁶/kg。2例(25%)患者发生超过2级细胞因子释放综合征，2例(25%)发生神经毒性(3级)。这些不良反应在干预后很快消失。随访3个月，对7例患者进行评估，4例达到完全缓解(CR)，1例达到部分缓解(PR)，2例疾病进展(PD)。ORR为5/7，CR率为4/7。此外，另一名R/R DLBCL患者接受了CAR-T同情用药，其病情为Ⅳ期，肝脏肿块体积较大(>12cm)，尽管由于乙型肝炎病毒感染而未纳入总体评估，其治疗后达到并保持CR超过6个月。

CD19-7 CART-T输注后个体反应瀑布图

研究结论

这些结果显示了CAR-T联合PD-1治疗R/R DLBCL的可行性、可控制的毒性和显著的缓解率。然而，能否达到长期缓解率仍不清楚。长期随访和更多患者入组是必要的。本研究为显著提高CAR-T疗法对DLBCL的治疗效果和延长患者的生存具有科学意义和应用前景。

参考文献：
1. 2021 ASH abstract No. 3843.
2. Giri U, Martin MG. Survival outcomes in the very elderly with DLBCL prior to and after the introduction of rituximab: a US population-based study. Blood advances. 2017 Apr 11;1(10):615-8.
3. Goy A. Succeeding in Breaking the R-CHOP Ceiling in DLBCL: Learning From Negative Trials. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2017 Nov 1;35(31):3519-22.
4. Scott DW, Gascoyne RD. The tumour microenvironment in B cell lymphomas. Nature reviews Cancer. 2014 Aug;14(8):517-34.
5. Enblad G, Karlsson H, Loskog AS. CAR T-Cell Therapy: The Role of Physical Barriers and Immunosuppression in Lymphoma. Human gene therapy. 2015 Aug;26(8):498-505.

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