本文经郭立新教授授权发布。

甲状腺疾病是常见的内分泌系统疾病，由甲状腺激素水平失衡（包括临床和亚临床甲状腺功能减退症、临床和亚临床甲状腺功能亢进症）和甲状腺自身抗体阳性状态组成。研究表明，约0.3%–3%的孕妇患有甲状腺功能减退症。甲状腺功能减退导致多种不良后果，如早产、流产、神经发育不良以及后代发生哮喘和自闭症的风险增加。此外，更多的孕妇（约18%）检测出阳性的甲状腺自身抗体（Thyroid peroxidase antibody，TPOAb或Thyroglobulin antibody，TgAb），这也会对孕妇及其后代产生不利影响。一项荟萃分析表明，TPOAb阳性会使产后抑郁症的风险增加1.5倍^[1]。甲状腺抗体阳性的孕妇有更高的早产风险，她们的后代更容易出现呼吸窘迫^[2]。虽然这一发现需要更多高质量研究的证实，但可以提示我们及早关注孕妇的甲状腺疾病十分必要。

铁是维持细胞能量和新陈代谢的重要微量营养素。铁缺乏（Iron deficiency，ID）表现为骨髓中细胞外铁含量减少以及血清中铁蛋白低于正常水平，是全世界最常见的营养缺乏症，可对育龄期妇女和孕妇的甲状腺代谢产生不利影响。一些研究表明，ID可以通过干扰氧运输或影响甲状腺过氧化物酶活性对甲状腺功能产生负面影响。然而，研究者们对ID可能对甲状腺功能和甲状腺自身抗体的影响并没有达成共识^[3-6]。

北京医院内分泌科郭立新教授团队博士后洛静旖等对Pubmed，Embase，Medline和Cochrane数据库中截止到2020年10月的相关研究进行了全面检索，最终纳入了8项研究数据并进行了如下的Meta分析，希望可以对现有的证据加以总结并评估ID与甲状腺功能和自身抗体之间的潜在关系。该研究结果“Iron Deficiency, a Risk Factor of Thyroid Disorders in Reproductive-Age and Pregnant Women：A Systematic Review and Meta-Analysis”发表在Frontiers in Endocrinology杂志^[7]，2020年影响因子为5.553分，现将研究结果分享如下。

育龄期妇女ID和甲状腺功能以及甲状腺自身抗体之间的关联

1.ID组和对照组血清中TSH水平没有统计学差异（MD：0.06；95% CI：-0.04, 0.16；P = 0.25；I2：42%；图1A）。

2.ID组FT4水平低于对照组，然而，两组之间FT4水平仍然没有统计学差异（MD：-0.87；95% CI：-2.12, 0.37；P = 0.17；I2：96%）。如果把Zhang等人的文章被删除可以降低异质性（I2 : 21%；图1B）。

3.与对照组参与者相比，ID组参与者的TPOAb阳性风险更高（OR：1.89；95% CI：1.17, 3.06：P = 0.01；I2：0%；图1C）。

4.ID组和对照组之间的TgAb阳性发生风险没有统计学差异（OR：0.94；95% CI：0.45，1.96：P = 0.87；I2：57%；图1D）。

图1 育龄期妇女ID和甲状腺功能以及甲状腺自身抗体之间的关联

孕妇ID和甲状腺功能以及甲状腺自身抗体之间的关联

1.ID组的TSH水平高于对照组（MD：0.12；95% CI：0.07, 0.17；P < 0.00001；I2：0%；图2A）。

2.ID组的FT4水平低于对照组（MD：-0.73；95% CI：-1.04，-0.41；P < 0.00001；I2：87%；图2B）。为了探究异质性的来源，我们根据ID的不同诊断标准进行了亚组分析。亚组分析后异质性仍然较高，可能是由于不同文献中ID诊断时间和生化指标测定不同所致。

3.与对照组相比，ID组受试者临床性甲减的发生风险更高（OR：1.60；95% CI：1.17，2.19；P =0.004；I2：0%；图2C）。

4.与对照组相比，ID组受试者发生亚临床甲减的风险更高（OR：1.37；95% CI：1.13，1.66；P =0.001；I2：0%；图2D）。

5.ID组和对照组血清TPOAb阳性率没有明显差异（OR：1.25；95% CI：0.83，1.88；P = 0.29；I2：76%；图2E）。为了探讨异质性的来源，根据ID的不同诊断标准进行了亚组分析。亚组分析显示，ID组受试者具有更高的TPOAb阳性风险（OR：1.70；95% CI：1.30-2.24；P = 0.0001；I2：0%）。

6.ID组和对照组TgAb阳性率没有明显差异（OR：1.21；95% CI：0.88, 1.67；P = 0.25；I2：0%；图2F）。

图2 孕妇ID和甲状腺功能以及甲状腺自身抗体之间的关联

讨论

铁是人体系统必不可少的元素，铁缺乏一直以来都是全球性的健康问题。世界卫生组织报告称，全球育龄妇女和孕妇贫血的患病率分别为29.4%和38.2%，而贫血的主要原因铁缺乏^[8]。铁缺乏对甲状腺功能和自身免疫都有不利的影响。研究表明，铁缺乏可以通过干扰甲状腺素脱碘酶的活性来减少T4向T3的转化，还可以通过中枢神经系统调节甲状腺代谢。严重的铁缺乏会降低甲状腺过氧化物酶的活性并干扰甲状腺激素的合成。

郭立新教授团队洛静旖等通过Meta分析找到铁缺乏对于甲状腺功能和自身免疫不利影响的证据。他们将人群区分为怀孕女性组和育龄女性组。结果显示，对于育龄期妇女，铁缺乏可显著增加TPOAb阳性的风险。有研究表明，即使在甲状腺功能正常的状态下，TPOAb和TgAb增加可以增加流产，胎膜早破，妊娠甲状腺功能减退和产后甲状腺炎的风险。在怀孕期间，母亲对铁的需求增加，以扩大红细胞含量并确保胎儿生长所需的充足铁供应。该研究对于孕妇的Meta分析显示，与铁充足相比，铁缺乏孕妇血清TSH水平升高，FT4水平降低。研究提示铁缺乏孕妇临床和亚临床甲状腺功能减退症的患病率显著增加。根据这项结果，应建议孕妇和育龄妇女补充足够的铁。母体的甲状腺激素水平在妊娠的前三个月十分重要，因为胎儿甲状腺激素的产生在18-20周前并不能自给自足。与对照组相比，铁缺乏孕妇TPOAb和TgAb阳性的患病率无统计学差异。然而，我们仍然从基于不同 铁缺乏诊断标准的TPOAb亚组分析中看到铁缺乏对甲状腺自身免疫的潜在危害。

一些其他疾病如乳糜泻、萎缩性胃炎和幽门螺杆菌感染等可以引起铁缺乏。值得注意的是，乳糜泻已被证实与自身免疫性甲状腺炎密切相关^[9]。因此，应充分认识铁缺乏后可能导致甲状腺功能异常的发生，及早识别和进行相应的治疗非常重要。

结论

铁缺乏可能对孕妇和育龄期妇女的甲状腺功能和自身免疫产生不利影响，监测铁营养状况和铁缺乏的早期治疗非常必要。研究者建议不同地区的研究人员更加关注铁缺乏与甲状腺疾病之间的关系，使该领域的证据更加全面。

参考文献：

1.Minaldi E, D’Andrea S, Castellini C, Martorella A, Francavilla F, Francavilla S, et al. Thyroid autoimmunity and risk of post-partum depression: a systematic review and meta-analysis of longitudinal studies. J Endocrinol Invest（2020）43 （3）:271–7. doi: 10.1007/s40618-019-01120-8

2.Negro R, Schwartz A, Gismondi R, Tinelli A, Mangieri T, Stagnaro-Green A. Thyroid antibody positivity in the first trimester of pregnancy is associated with negative pregnancy outcomes. J Clin Endocrinol Metab （2011） 96（6）: E920–4.10.1210/jc.2011-0026

3.Okuroglu N, Ozturk A, Özdemir A. Is Iron Deficiency A Risk Factor For The Development Of Thyroid Autoantibodies In Euthyroid Women With Reproductive Ages? Acta Endocrinol （Bucharest Romania 2005） （2020） 16（1）:49–52.  10.4183/aeb.2020.49

4.Zhang H, Teng X, Shan Z, Wang Z, Li C, Yu X, et al. . Association between iron deficiency and prevalence of thyroid autoimmunity in pregnant and non-pregnant women of reproductive age: a cross-sectional study. Chin Med J （2019） 132（18）:2143–9.10.1097/cm9.0000000000000409

5.Veltri F, Decaillet S, Kleynen P, Grabczan L, Belhomme J, Rozenberg S, et al. . Prevalence of thyroid autoimmunity and dysfunction in women with iron deficiency during early pregnancy: is it altered? Eur J Endocrinol （2016） 175（3）:191–9.10.1530/eje-16-0288

6.Yu X, Shan Z, Li C, Mao J, Wang W, Xie X, et al. . Iron deficiency, an independent risk factor for isolated hypothyroxinemia in pregnant and nonpregnant women of reproductive age in China. J Clin Endocrinol Metab （2015） 100（4）:1594–601.  10.1210/jc.2014-3887

7.Luo J, Wang X, Yuan L, Guo L. Iron Deficiency, a Risk Factor of Thyroid Disorders in Reproductive-Age and Pregnant Women: A Systematic Review and Meta-Analysis. Frontiers in endocrinology 2021, 12: 629831.

8.Grabowski MK, Gray RH, Makumbi F, Kagaayi J, Redd AD, Kigozi G, et al. . The global prevalence of anaemia in 2011. Geneva, Switzerland:WHO, 2015; （2011） 126（11）, 5409–18. 10.1016/S2214-109X（15）00086-8

9.Virili C, Antonelli A, Santaguida MG, Benvenga S, Centanni M. Gastrointestinal Malabsorption of Thyroxine. Endocr Rev （2019）40（1）:118–36.10.1210/er.2018-00168

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