为促进国内临床肿瘤学领域的学术交流和科技合作，积极推动学科大发展，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、北京市希思科临床肿瘤学研究基金会、中国医学科学院肿瘤医院主办的第24届全国临床肿瘤学大会暨2021年CSCO学术年会于2021年9月25日-29日在线上召开。本届全国临床肿瘤学大会以“聚焦创新研究，引领原创未来”为主题，汇集国内外著名专家，聚焦肿瘤临床前沿，呈现一场饕餮学术盛宴。值此之际，医脉通诚邀北京大学肿瘤医院应志涛教授接受采访，分享嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)治疗获益人群的筛选以及疗效获益优化的相关临床经验。
应志涛 教授
北京大学肿瘤医院医学博士、副主任医师
中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员
中国老年血液学淋巴瘤学组委员
中华医学会肿瘤学分会青年委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
中国老年保健协会药物临床研究与评价专业委员会委员
2009年毕业于北京大学医学部，获得肿瘤学博士学位
2009年开始于北京大学肿瘤医院淋巴瘤科工作至今
主要研究方向为淋巴瘤规范化诊断与治疗
医脉通：对于r/r DLBCL患者来说，CAR-T疗法是一种重要的细胞免疫治疗手段。治疗前的患者筛选对于提升CAR-T的疗效是非常重要的，在临床实践中患者的选择主要考虑哪些因素？
应志涛教授
在CAR-T细胞上市之后的商业化应用过程中，患者的选择需考虑众多因素，主要有以下几个方面：
年龄因素
CAR-T治疗相关的临床研究对入组患者的年龄采用了严格的标准，其中关键的临床研究入组患者的年龄均小于80岁。而在商业化CAR-T产品上市后开展的几项国外的真实世界研究中，入组患者的年龄上限有所提高，其中有超过90岁的患者接受了CAR-T治疗1。因此，在真实世界的临床实践中，CAR-T治疗可能可以考虑用于高龄的患者。
体力状态评分
CAR-T治疗的大部分关键临床研究入组患者的美国东部肿瘤协作组(ECOG) 评分为0-1分，很少有研究纳入ECOG评分≥2分的患者。但是在真实世界中，有一些患者的体力状态比较差，这些患者在接受CAR-T治疗的时候，我们更应该考虑到其肿瘤负荷较高、相对应的脏器功能。如果患者的体力状态较差的可能需要做桥接治疗，否则，在CAR-T治疗之后可能会发生一些与治疗相关的严重毒副反应。
脏器功能状态
在CAR-T治疗前，还需评估患者的脏器功能，是否达到接受CAR-T治疗的标准。在CAR-T治疗的时候，可能会发生一些治疗相关的毒副反应，如果患者的脏器功能较差，其发生相应危险的可能性会更高。
既往治疗情况
目前CAR-T已获批的适应症均用于治疗至少接受过2线治疗且治疗失败、或自体
医脉通：中国是一个乙肝大国，很多患者都会感染或者携带乙肝病毒，乙肝病毒携带者是否可以进行CAR-T治疗？如果可以接受CAR-T治疗，需要进行哪些管理？
应志涛教授
B细胞淋巴瘤合并乙肝的治疗，在中国是一个非常重要的问题。国外几个关键的CAR-T上市临床研究都没有纳入复发难治的B细胞淋巴瘤合并乙肝的患者。但是，在国内以及国外的一些小样本量的临床研究中，入组患者包括了合并乙肝的患者。研究结果显示，合并乙肝的患者在接受CAR-T治疗的时候是比较安全的，但前提是在治疗前以及治疗后严格监测乙肝病毒DNA水平、肝功能水平2,3。同时做好充分的抗病毒预防措施，可预防性使用核苷（酸）类似物（NAs），从而防止乙肝病毒的再激活4。在做好严格监测的前提下，商品化的CAR-T产品上市之后，可以尝试对复发难治的B细胞淋巴瘤合并乙肝的患者进行治疗，但对于乙肝病毒处于激活状态的患者，需延迟输注CAR-T。
医脉通：原发性或者继发性中枢神经系统侵犯的患者，是否可以进行CAR-T治疗？如果可以，需要进行哪些管理？
应志涛教授
由于CAR-T治疗相关的副反应可能会导致神经毒性，而理论上中枢神经系统侵犯的患者发生中枢神经系统毒性的几率更高，所以相关研究数据较少，但是也有一些小样本量的临床研究在做相关探索。在2021年国际
医脉通：伴有一些其他疾病，如胃肠道侵犯、
应志涛教授
胃肠道侵犯
在CAR-T治疗的临床研究中，胃肠道侵犯并不是入组患者的排除指征。对于伴有胃肠道侵犯的患者需要对其具体情况进行分析，如果内窥镜检查显示活动性出血或者穿孔的风险非常高，那么在接受CAR-T治疗后，患者的出血以及穿孔风险也会非常高，因此进行CAR-T治疗时要非常慎重。如果内窥镜检查显示活动性出血或者穿孔的风险较低，无大面积溃疡，这类患者可以考虑CAR-T治疗。目前已有部分患者入组了CAR-T治疗的临床研究，北京大学肿瘤医院入组的几例胃肠道侵犯患者均未出现出血或穿孔的情况。
浆膜腔积液
临床研究结果显示，有浆膜腔积液的患者在接受CAR-T治疗后，毒副反应的发生率和严重程度，与没有浆膜腔积液的患者相比更高。理论上CAR-T细胞可以进入浆膜腔积液内部，不断扩增并释放细胞因子，从而发生严重的毒副反应。因此对于有浆膜腔积液的患者在治疗前要进行充分评估，尽量引流浆膜腔积液，使浆膜腔积液减少，从而降低CAR-T细胞导致的毒副反应的发生率。
自身免疫性疾病
在CAR-T治疗的临床研究中，没有纳入伴有自身免疫性疾病的患者。因为治疗自身免疫性疾病的免疫抑制剂，可能会影响CAR-T细胞的疗效。在商品化的CAR-T产品上市之后，伴有自身免疫性疾病患者的治疗，是临床需要面临的一个问题。这类患者在接受治疗之前要充分评估其自身免疫性疾病的病情以及合并用药的情况，以及是否会影响到后续CAR-T细胞的扩增。
医脉通：能否请您谈谈未来CAR-T治疗的适用人群有哪些探索方向？
应志涛教授
目前CAR-T治疗的适用人群范围还比较窄，国外以及国内已获批的适应症包括：复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、复发/难治性
CAR-T治疗前移，疗效更优
一线治疗后复发的大B细胞淋巴瘤，通常会接受二线化疗联合自体造血干细胞移植治疗。而目前有很多临床研究在探索CAR-T治疗的前移，将一线治疗后复发的患者纳入了研究中。其中巨诺医疗的TRANSFORM研究，已经初步证实了CAR-T治疗的疗效优于二线化疗联合自体造血干细胞移植。美国KitePharma公司(吉利德旗下公司)的ZUMA-7研究6，其前期数据也证实了这一结论。但是最近公布的诺华公司的BELINDA研究数据未能支持这一结论7。这三个主要的CAR-T治疗前移的临床研究仍在进行中，还需等待后续疗效以及长期生存的随访数据的公布。
适应症拓展，惠及更多患者
除目前已经获批的适应症以外，相关研究也在探索CAR-T治疗在
CAR-T治疗在实体肿瘤中的探索
CAR-T治疗在实体肿瘤中的应用一直在推进，目前的研究数据显示CAR-T治疗实体肿瘤的疗效与治疗血液肿瘤相比仍有差距。但未来随着技术的突破，以及临床试验数据的增加，CAR-T治疗将会给更多实体肿瘤患者带来临床获益。
参考文献：
[1]Zettler ME, Feinberg BA, Phillips EG Jr, et al. Real-world adverse events associated with CAR T-cell therapy among adults age ≥ 65 years. J Geriatr Oncol. 2021 Mar;12(2): 239-242.
[2]Liu W, Huang W, Wang M, et al. Risk of
[3]Yang C, Xie M, Zhang K, et al. Risk of HBV reactivation post CD19-CAR-T cell therapy in DLBCL patients with concomitant chronic HBV infection.
[4] 周剑峰,
[5]M. Alcantara et al.2021 ICML;Poster Nr.162.
[6]M.Kwon et al.2021EBMT;Abstract:OS3-4.
[7]https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-belinda-study-investigating-kymriah-second-line-treatment-aggressive-b-cell-non-hodgkin-lymphoma.
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