滤泡性淋巴瘤目前仍无法治愈，患者在疾病缓解后会再次出现复发进展，直至难治。预后分层治疗策略在滤泡性淋巴瘤的治疗中显得愈发重要，需要根据患者情况合理选择治疗时机与方案，实现精准治疗。但目前如何更好地将分层治疗策略运用到滤泡性淋巴瘤的治疗中仍需探索。对此，医脉通特别连线中国医学科学院血液学研究所邹德慧教授，就滤泡性淋巴瘤治疗时机的选择和分层治疗策略进行分享。
首先能否请您介绍一下FL的基本情况，FL患者仍存在哪些未被满足的治疗需求？
邹德慧教授：
FL是非霍奇金淋巴瘤（NHL）第二常见的亚型，也是最常见的惰性淋巴瘤。FL在中国确切的发病率目前缺少准确的流行病学调查数据，有调查显示占B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的8.1%，发病率相比于欧美国家较低。经典的FL具有病程较长的特点，在免疫化疗时代患者的中位生存时间已超过十年，五年生存率接近90%。但FL属于惰性淋巴瘤，无法完全治愈，患者会出现反复的复发。同时FL的侵袭性会随着不断地复发逐渐增加，一部分患者有转化为侵袭性淋巴瘤的风险。也正是因为FL存在这些特点，FL目前存在一些未能被满足的临床需求。比如如何预测疾病复发特别是早期复发/进展（如24个月内疾病进展[POD24]）、转化等，影响预后的危险因素，以及在不同的疾病阶段和患者中不同方案的选择等。然而，如前所提到的POD24是治疗后的回顾性指标，无法在治疗前获得准确判断；而目前滤泡淋巴瘤建立的多种预后风险模型如FLIPI-1、FLIPI2、PRIMA-PI、M7-FLIPI等模型均无法精准判断POD24和转化的发生。以此同时，不同的治疗方案比如R-CHOP、BR、R2等，不同的预后模型对预后的预测价值也不尽相同。另外，典型的FL病程较长，各阶段治疗中治疗反应、生存期与药物毒性和生存质量的平衡，以及多种治疗方案选择的序贯顺序方面，也需要进一步探索。总体来说，FL整体预后较好，但仍存在许多未被满足的治疗需求。
目前FL如何进行分层治疗，相关预后因素对FL治疗策略的选择有何影响？
邹德慧教授：
现代肿瘤治疗主张预后分层指导的个体化治疗，所以对于FL患者的治疗需要考虑到各方面因素，包括患者年龄、身体状况、合并疾病、临床分期、肿瘤负荷及病理学特征（包括病理分级、细胞/分子遗传学和肿瘤/免疫微环境）等。
对于经典的FL，目前指南主要根据疾病分期、年龄和一般情况等因素已建立相对标准的治疗推荐。但近年来，反应肿瘤生物学特征的多种指标对FL患者预后和治疗选择的价值获得越来越多的认识。
如FL 3B的患者目前认为应参照DLBCL患者的治疗原则。在临床上我们也遇到部分患者同一标本病理显示部分区域为典型的FL，部分区域为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的复合现象，或不同部位病理分别为FL和DLBCL。这些患者的治疗模式仍需进一步探索。
如Ki-67指数是一个常用和重要的biomarker；经典型FL的Ki-67通常≤30%，但部分FL患者的Ki-67＞40%甚至更高。另外FL中也存在“双打击”患者。部分FL患者特别是相对年轻患者存在“白血病期”的表现。这些患者往往临床表现上更具侵袭性，其治疗是否应该选择更强烈的治疗策略也需要进一步探索。
目前通过基因表达分析也是FL患者预后分层的因素之一。相关研究已经证明如p53基因突变是FL患者预后不良的独立因素。M7-FLIPI、PRIMA-PI等也把基因表达纳入FL的预后和危险分层模型中。
如何结合多种因素，建立更加完善的预后模型并指导治疗的选择（包括分层治疗和靶向治疗的选择等）是需要进一步探索和实现更精准（分层）治疗的迫切需要。
能否请您介绍一下目前FL的整体治疗策略和治疗目标？
邹德慧教授：
FL无法完全治愈，病程长，患者会出现反复复发，复发的间隔会逐渐变短，治疗有效率降低，预后变差。因此初治FL的主要目标为延长FL患者的PFS、考虑毒性和生存质量的平衡进而改善生活质量。
目前FL一线治疗常用的标准方案包括R-CHOP方案、BR方案、R2（来那度胺联合利妥昔单抗）方案，诱导治疗达到缓解后进行维持治疗可以进一步延长PFS，甚至OS。对于无大肿块的早期（I/II期）FL患者，可以采取比较积极的治疗策略，3-4个疗程的免疫化疗联合放疗治疗可以使约半数的患者得到治愈。其中对于部分局限侵犯且无大肿块的I期FL患者，局部放疗联合利妥昔单抗治疗可以使更多的患者获得到治愈。而对于进展期（III/IV期）的FL患者，相关研究显示早期的干预治疗并未延长总生存期（OS）。因此目前临床指南建议这些患者在出现治疗指征后进行治疗，治疗目的为提高生存质量、保护造血功能、延缓疾病进展、降低转化风险、延长患者生存。
对于复发难治的FL患者，治疗目标在于尽可能延长PFS、降低疾病转化为DLBCL率、降低治疗的毒性等。新药的不断研发及上市提高了复发/难治FL的疗效。奥妥珠单抗是一种II型人源化单抗，该药对Fc区进行糖基工程化，增强了与效应细胞的结合，同时增强抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和吞噬作用，可以更好地诱导细胞直接杀伤肿瘤细胞或间接导致肿瘤细胞死亡。目前多个研究证实无论是一线初治还是复发难治的FL，奥妥珠单抗都比利妥昔单抗进一步提高了临床疗效。来那度胺也是近年来FL治疗中较为重要的药物。对于具有EZH2突变的FL患者，EZH2抑制剂也显示取得超过70%的有效率。此外，如PI3K抑制剂、PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T治疗等都是复发难治FL中具有潜力的药物和治疗手段。既往以细胞毒药物为主的治疗方案以及联合CD20单抗的免疫化疗等方案随着复发/进展的次数增加而治疗难度加大，获得的疾病控制时间也逐渐缩短；而目前一些新药和新的治疗方法如CAR-T治疗等初步显示其疗效不受之前的治疗影响，甚至可以使多线复发/难治的FL获得深度缓解从而获得较长的疾病控制时间。
新药时代下，众多新药的出现将为FL的治疗策略带来怎样的改变？
邹德慧教授：
目前FL的治疗策略逐渐从既往“以利妥昔单抗为基础优化化疗方案”转向 “优化抗CD20单抗方案”。GALLIUM研究比较了新型抗CD20单抗奥妥珠单抗联合化疗和利妥昔单抗联合化疗在既往未接受过治疗的CD20阳性FL患者中的疗效。研究结果显示奥妥珠单抗联合化疗方案治疗使FL患者的进展、复发和死亡风险下降了34％，POD24事件的相对风险下降了46％。两种方案安全性无显著差异。该方案是全球首个在一线FL治疗中疗效上超过利妥昔单抗联合化疗的方案。目前奥妥珠单抗也已在国内获批上市，期待可以为更多初治FL患者带来新的治疗希望。
对于复发难治FL患者，部分新药和新疗法已展现出较好的治疗前景。今年EHA大会上公布的II期LYSA研究结果显示，奥妥珠单抗联合阿替利珠单抗、维奈克拉方案在复发难治FL中总缓解率（ORR）达到53.6%，可为复发难治FL患者带来持久的缓解，值得进行进一步的探索。此外，PI3K抑制剂Copanlisib、Umbralisib、EZH2抑制剂Tazemetostat以及部分CAR-T疗法也已纳入NCCN指南作为复发难治FL的治疗推荐。但鉴于目前大部分新药、新疗法尚未在国内上市，目前FL患者需要做好前线治疗，通过奥妥珠单抗联合化疗等免疫化疗方案尽可能延长PFS，改善生活质量，以期更多治疗手段。
FL的精准诊断以及预后分层指导的个体化治疗是目前临床上迫切需要我们解决的问题。我相信随着更多新药和新的治疗方法的出现，FL患者的整体临床疗效和生存质量都会有进一步改善，使患者进一步获益！
邹德慧 教授
主任医师、硕士、硕士研究生导师
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）淋巴瘤诊疗中心主任助理
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会淋巴瘤学组副组长
CSCO自体造血干细胞移植工作组副组长
中国老年医学会血液学分会常委
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会肿瘤重症医学专业委员会副主任委员
中国多发性骨髓瘤研究联盟委员
《中华血液学杂志》通讯编委
研究方向：淋巴系统肿瘤（包括淋巴瘤、多发性骨髓瘤、急/慢性淋巴细胞白血病等）的临床和转化研究、造血干细胞移植、CAR-T细胞治疗血液系统恶性疾病
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