2021年2月，由欧洲血液学协会（EHA）与欧洲肿瘤内科学会（ESMO）共同发起的《EHA-ESMO多发性骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》在线发表。本次指南覆盖了近年来多发性骨髓瘤（MM）领域的重大进展，纳入了以塞利尼索（Selinexor）为代表的全新作用机制药物，为广大血液科医生提供了重要指导。医脉通特邀上海长征医院杜鹃教授对指南要点进行点评，让我们拭目以待！

发病率和流行病学

MM是一种浆细胞肿瘤，占所有肿瘤的1%-1.8%，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，在欧洲发病率约为4.5-6.0/10万/年。尽管在过去20年里，MM患者的生存有了显著改善，但平均生存时间仅5-7年。

一线治疗

1.冒烟型骨髓瘤（SMM）

对于标危、中危的SMM患者目前的观点采取“观察和等待”策略；然而高风险SMM，有两项随机III期研究表明:来那度胺可显著延长患者无进展生存期（PFS），但总生存期（OS）获益尚未可知。到目前为止，尚无任何方案获批用于SMM治疗。因此，高危SMM患者有条件可参加III期随机研究，以期获得OS获益。

2.适合接受HDT和自体移植的NDMM患者

年龄<70岁、无合并症、适合移植的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者，推荐的治疗策略为诱导治疗+大剂量化疗（HDT）预处理+自体造血干细胞移植（ASCT）+来那度胺维持治疗。

在诱导治疗方案的选择上，包含基于硼替佐米为主的三药组合为标准诱导治疗方案，包括硼替佐米、来那度胺、地塞米松（VRd），硼替佐米、沙利度胺、地塞米松（VTD）和硼替佐米、环磷酰胺、地塞米松（VCD）。其中，VRd作为首选推荐方案。另外，四药方案达雷妥尤单抗联合VTD（Dara-VTD）的疗效明显优于VTD，已经获得欧洲药品管理局（EMA）的批准，也可作为新的标准诱导治疗方案。

3.高龄或不适合HDT和ASCT的NDMM患者

不适合ASCT的NDMM的标准诱导治疗方案有VRd、达雷妥尤单抗联合硼替佐米、美法仑和泼尼松（Dara-VMP）以及达雷妥尤单抗联合来那度胺、地塞米松（Dara-Rd）。

NDMM患者的一线治疗方案

复发/难治性患者的治疗

1.既往接受过1线治疗的患者

对于接受以硼替佐米为基础的三药诱导方案联合ASCT后复发的患者，专家小组建议，二线挽救性ASCT仍是一种合理治疗方案，尤其对于在初始治疗后复发（包括ASCT和来那度胺维持治疗，并且初始缓解时间≥36个月）的患者。

随着VRd、Dara-Rd、Dara-VMP等方案逐渐用于MM患者的一线治疗，二线及后续治疗方案的选择变得非常具有挑战性。新药的引入给复发难治性MM（RRMM）患者提供了更多的治疗选择。对于一线采用VRd方案治疗的患者，无论患者为来那度胺敏感、来那度胺难治还是硼替佐米敏感，塞利尼索（Selinexor）、硼替佐米、地塞米松（XVd）方案都是指南推荐的优选治疗方案（Ⅰ,A）；一线治疗采用Dara-Rd方案的患者，指南也推荐XVd方案（Ⅰ,A）；然而一线治疗采用Dara-VMP或Dara-VTD的患者，如果硼替佐米敏感，XVd仍是这部分患者的治疗选择。

塞利尼索（Selinexor）是首个选择性核输出蛋白抑制剂，可使肿瘤抑制蛋白再活化。III期BOSTON研究纳入402例既往接受过1-3线治疗复发/难治性MM患者，对比了XVd和Vd疗效，研究结果显示，XVd显著延长中位PFS（13.93个月 vs 9.46个月，P=0.0075），表明对于既往接受过以来那度胺为基础方案治疗的患者，XVd可能是另一种挽救治疗选择。

2.既往接受过≥2线治疗的患者

接受过≥2线治疗方法的RRMM患者的治疗仍具挑战性。最近一项研究显示，对两种蛋白酶体抑制剂（PI）、两种免疫调节剂（IMiDs）和一种CD38单抗均耐药的患者的中位OS仅5.6个月。

对于既往接受过硼替佐米和来那度胺，对硼替佐米和来那度胺耐药且未接受单抗治疗的患者，可选择Dara-Kd，Isa-Kd，Elotuzumab或Isatuximab联合泊马度胺和地塞米松（Elo-Pd和Isa-Pd）。如果患者为来那度胺难治但对PI敏感，也可推荐XVd方案（Ⅰ,A）。对于PI、IMiDs和CD38单抗三药耐药患者，推荐塞利尼索（Selinexor）+地塞米松（Xd）（Ⅱ,B）或Belantamabmafodotin单药治疗。

在STORM II期研究中，122名RRMM患者（中位既往治疗线数为7）给予Xd每周2次治疗。患者中位PFS为3.7个月，中位OS为8.6个月。疲劳、恶心和食欲下降是最常见的不良事件，通常为1级或2级；25%的患者出现了3级事件；未见4级不良反应发生。

RRMM患者接受Xd治疗的生存

除以上推荐方案之外，如果RRMM患者伴有t(11;14)，来那度胺难治但对PI敏感，则可选择BCL2抑制剂维奈克拉联合硼替佐米和地塞米松（VenVd）治疗。

浆细胞白血病的管理

原发浆细胞白血病（PPCL）应与继发浆细胞白血病相区别，PPCL的诊断、分期流程和MM相似，但需要加上外周血细胞形态分析和PET-CT，以便更好的检测循环浆细胞计数和潜在的髓外病灶。PCL患者的预后仍然较差，OS仅有约1年。因为缺乏III期数据，目前对于PPCL的治疗仍没有精确指南，理想的治疗方案包括诱导、双ASCT、巩固和维持（II,B）。

孤立性浆细胞瘤的管理

孤立性浆细胞瘤是一种罕见的浆细胞肿瘤，表现为单克隆浆细胞孤立性聚集于髓外或髓内。骨髓穿刺后通过常规形态学或免疫组化可检测到代表性单克隆浆细胞，除此之外不存在其他MM相关症状。部分患者骨髓穿刺可检测到单克隆浆细胞的微小浸润，表明早期进展为明显MM的风险较高。开始系统治疗前应该行全身MRI和PET-CT，来排除多发性浆细胞瘤。局部高剂量放疗是孤立性浆细胞瘤的首选方案（II, A），但2/3的患者会在10年内发展为MM。

支持性治疗

建议控制骨髓瘤相关并发症，如骨病、贫血、感染、骨髓衰竭、接种疫苗和肾损害等。

随访及长期预后

全血细胞计数、血和尿电泳、血清游离轻链、肌酐、钙应每个月检测或至少3个月检测一次。诊断时无del17p或add1q的患者，在复发时FISH应检测del17p和add1q，以识别高危复发。骨痛患者应检查全身低剂量CT、MRI或PET-CT，以检测出新的骨病灶。

杜鹃教授点评

《2021EHA-ESMO多发性骨髓瘤诊断、治疗和随访的临床实践指南》对SMM、NDMM、RRMM、PCL和孤立性浆细胞瘤均给出关键管理建议，对血液科医生具有重要的指导意义，同时新版指南也揭示了当前MM的治疗难点。

在NDMM治疗中应用3药和4药联合方案使得骨髓瘤患者的总生存得到明显提高，但这也意味着对于复发难治患者的治疗面临新的挑战，尤其是骨髓瘤细胞的高度克隆异质性，临床亟需新型作用机制药物的应用。

塞利尼索（Selinexor）是首个选择性核输出蛋白抑制剂，BOSTON研究结果已显示，XVd显著延长中位PFS，可作为MM患者挽救治疗中的方案选择。基于BOSTON研究数据，首次复发的患者，无论一线接受VRd、Dara-Rd、Dara-VMP还是Dara-VTD治疗，只要患者对硼替佐米药物不耐药，均可推荐XVd治疗，推荐等级为ⅠA级。对于多线复发且仍PI敏感的患者，也均推荐XVd治疗，推荐等级为ⅠA级；对于多线复发且PI、IMiDs和CD38单抗三药难治患者，推荐Xd治疗，推荐等级为ⅡB级。

此外，针对骨髓瘤细胞表面的BCMA或其他抗原的免疫治疗策略，包括抗体药物偶联物（ADC）、双特异性抗体和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）的临床研究目前正在进行中，这些药物无疑为复发、难治患者提供新的治疗选择。但针对骨髓瘤的个体化精准治疗仍任重而道远，仍需要探索更多MM相关分子生物标记物，来真正推动个体化精准治疗的整体进程。

杜鹃 教授

上海长征医院血液科主任

全军骨髓瘤与淋巴瘤疾病中心主任

主任医师、教授、博士生导师

2009年入选上海市“浦江人才”计划

2016年荣获第八届上海市青年科技英才

国际骨髓瘤工作组专家委员会委员（IMWG）

亚洲骨髓瘤工作网委员 (AMN)

中华医学会血液学分会全国青年委员

第二届中国抗癌协会血液肿瘤青年委员会副主任委员

上海医学会血液学分会委员

参考文献：

1. Dimopoulos M A, Moreau P, TerposE, et al.Multiple myeloma: EHA-ESMO Clinical Practice Guidelines fordiagnosis,treatment and follow-up[J]. HemaSphere, 2021, 5(2): e528.

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