轻链型（AL）淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白，沉积于组织器官，造成组织结构破坏、器官功能障碍并进行性进展的疾病，主要与克隆性浆细胞异常增殖有关。近年来，蛋白酶体抑制剂（PI）、CD38单克隆抗体等新药的应用大大改善了AL淀粉样变性的预后。值此第26届欧洲血液学会年会（EHA）召开之际，医脉通有幸邀请到了北京协和医院的曹欣欣教授，就本届EHA大会上AL淀粉样变性的最新研究进展进行分享。

Q1：目前针对AL淀粉样变性的治疗手段均靶向克隆性浆细胞，现阶段的治疗目标是高质量的血液学缓解。快速获得血液学缓解的患者预后更好，但是相关的数据有限。针对这一点，本次EHA会议上有哪些数据作为支持？

曹欣欣教授

本届EHA大会上有两篇poster展示了AL淀粉样变患者中快速达到血液学缓解对预后的影响。

【EP1000】首先是一项来自英国伦敦的回顾性研究，纳入了1133例2010-2019年间使用硼替佐米作为一线治疗的AL淀粉样变性患者，研究结果显示，1个月的血液学缓解率分别为：完全缓解（CR）11.5%，非常好的部分缓解（VGPR）22.6%，部分缓解（PR）21.1%，无缓解（NR）31.1%。1个月时获得≥VGPR的患者中位OS尚未达到，而仅获得PR或NR的患者中位OS分别为60个月和32个月，且两组之间的差异具有统计学意义。进一步分析还发现，CR且受累血清游离轻链（iFLC）<20mg/L的患者，其生存显著好于CR但iFLC>20mg/L的患者。同时研究还发现，在所有Mayo分期的患者中，1个月达到≥VGPR患者的预后均好于没有达到VGPR的患者。

【EP1053】另一篇poster是来自意大利的研究，共入组了接受硼替佐米一线治疗的52例Mayo2012分期III期和IV期的高危患者，治疗第30天时，11例患者获得CR，12例患者获得VGPR，14例和15例患者分别获得了PR和NR，获得≥VGPR的患者中位OS为43个月，而PR患者的中位OS为24个月，NR患者中位OS只有11个月，组间差异同样具有统计学意义。研究还发现，第30天时获得PR和NR的部分患者在治疗6个月时仍可以获得VGPR，提示第30天仅获得PR的患者，可能不需要更换治疗方案。

【专家点评】AL淀粉样变性的治疗目标始终都是更快、更深的血液学缓解，结合以上两篇poster可以看出，一个疗程治疗后获得≥VGPR的患者确实具有更好的生存。而北京协和医院既往的数据也提示，一个疗程治疗获得≥PR血液学疗效的患者具有更好的预后。因此，对于一个疗程治疗后未能达到PR的患者，应该更早更换治疗方案，以期达到更快的缓解。

Q2：在2021年NCCN指南和CSCO恶性血液病诊疗指南中，达雷妥尤单抗联合CyBorD方案（环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松）均被纳入新诊断AL淀粉样变性的一类推荐。在今年EHA会议上，达雷妥尤单抗治疗AL淀粉样变性有哪些新进展呢？

曹欣欣教授

在本届EHA上有两篇关于达雷妥尤单抗治疗AL淀粉样变性的研究数据更新。

【S189】一篇是“仙女座”研究的长期随访更新，比较了达雷妥尤单抗联合VCd（硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松）与VCd的疗效。截至2020年11月，两组的中位治疗时间分别为18.5和5.3个月。延长随访时间后分析发现，无论是CR率、VGPR率、中位达≥VGPR时间，还是心脏缓解率和肾脏缓解率，达雷妥尤单抗+VCd组均明显好于VCd组。从不良反应来看，达雷妥尤单抗+VCd组并没有出现不可预测的不良反应，也没有出现发生率≥5％的3/4级不良事件。

【EP1036】另一篇是来自欧洲的多中心的Ⅱ期临床研究，计划入组来自4个国家的40例新诊断Mayo2004 IIIb期AL淀粉样变性患者，接受达雷妥尤单抗单药一线治疗，未达到VGPR的患者或未达到心脏/肾脏缓解的PR患者，可由研究者决定从第4周期开始加用硼替佐米和低剂量地塞米松治疗。截至2021年1月31日，共入组了7例患者，中位年龄65岁，中位接受13个周期的治疗。有4例患者仍在接受治疗，其中1例PR，2例VGPR，1例MRD阴性的CR。3例患者在治疗过程中因疾病并发症而死亡；没有患者死于治疗相关的心脏并发症。6个月OS率为57.1%。这一早期分析表明，Dara单一疗法是安全的，在IIIb期患者中，没有与治疗相关的安全事件或任何心脏毒性信号。研究仍在继续，随着更多患者入组，将会有更多的安全性和有效性数据。

【专家点评】目前，北京协和医院已有20例原发性AL淀粉样变性患者接受了含达雷妥尤单抗方案的治疗，其中只有一例患者为NR，其他19例患者都获得了血液学缓解，最快的达缓解时间约为7天，也就是一剂达雷妥尤单抗治疗之后就取得了血液学疗效。但是在获得良好疗效的同时，6个月的死亡率仍然约为30%，由此可见，Mayo2004 IIIb期或者Mayo2012 IV期患者的治疗是非常困难的。

在达雷妥尤单抗的所有既往研究中，几乎没有入组Mayo2004 IIIb期的患者，所以对于这些超高危的AL淀粉样变性患者，达雷妥尤单抗该如何选择以及联合哪些药物去治疗，是目前临床亟待解决的难题。北京协和医院正在开展一项使用达雷妥尤单抗联合硼替佐米和地塞米松，治疗Mayo2004 III期淀粉样变性患者的临床试验，希望通过此项临床试验能够解决这部分难题。

Q3：理想的AL淀粉样变性治疗目标是清除淀粉样沉积物、获得器官缓解。目前存在一些处于研发阶段的靶向淀粉样沉积物的药物。本次EHA会议上，这类药物有哪些最新进展？

曹欣欣教授

本届EHA大会上有两篇poster报道了靶向淀粉样物质的单克隆抗体CAEL101的同一项研究，该研究分成两个部分，纳入了Mayo I期、II期和IIIa期AL淀粉样变性患者，A部分使用CAEL101联合VCd方案治疗，B部分使用CAEL101联合达雷妥尤单抗和VCd方案治疗。

【EP1017】第一篇poster主要报道了使用最大耐受剂量1000 mg/m² CAEL-101联合VCd或者联合达雷妥尤单抗+VCd的安全性。研究共入组了22例患者，其中I期患者占9.1％，II期患者占68.2％，IIIa期患者占22.7％，72.7％的患者有心脏受累，68.2％的患者至少接受过一种抗浆细胞疾病治疗。在4周的安全性观察期内，患者总体的安全性良好，最常见的不良事件包括恶心、便秘、皮疹和疲劳。在该研究中，没有一例治疗相关死亡病例，只有一例脓毒性肺炎致死病例，但考虑与研究药物无关。由此可见，CAEL101联合VCd或者联合达雷妥尤单抗+VCd对于AL淀粉样变性患者是安全可耐受的。

【EP1018】另一篇poster报告了该研究A部分的安全性长期随访结果，共入组13例患者，中位治疗38周，常见的不良反应包括腹泻（46.2%）、恶心（46.2%）、皮疹（38.5%）和贫血（38.5%）。通过NT-proBNP和cTnT评估，没有患者出现进展，心脏疾病均稳定。

总体来讲，CAEL101的安全性良好，但其疗效还需要进一步研究进行验证，目前有两项正在进行的III期临床试验，正在评估CAEL-101在Mayo IIIa和IIIb期AL淀粉样变性患者中的安全性和有效性。

【专家点评】目前，AL淀粉样变性的核心治疗主要是针对克隆性浆细胞的治疗。除此之外，在临床工作中对于患者的管理，尤其是对于存在心脏受累的患者，支持治疗是非常重要的。医生需要指导患者对其水负荷进行管理，教育患者每天监测体重，如果体重增加可能需要增加利尿剂的使用；对于存在体位性低血压的患者，医生需要指导患者缓慢运动以防止出现体位性低血压。

需要强调的是，血液学缓解是脏器缓解的基础。因此，临床中迫切需要靶向淀粉样变物质的药物能够让患者更快更好地实现器官缓解，希望CAEL101等新药能够尽快投入临床应用，造福更多的AL淀粉样变性患者。

曹欣欣 教授

北京协和医院血液内科副主任医师，硕士生导师

中华医学会血液学分会青年委员

中国医师协会组织细胞疾病委员会委员

北京医师协会血液内科专科医师分会理事

北京医学会血液学会青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

主要专业方向：浆细胞、组织细胞肿瘤

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