2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4日线上召开，本次大会血液肿瘤重磅研究数据也争先登场，今晨MD安德森癌症中心的Dr. Nicholas Short教授口头汇报了本中心一项II期研究：CD19-CD3双特异性BiTE免疫疗法贝林妥欧单抗联合三代TKI Ponatinib治疗费城染色体阳性（Ph+）急性淋巴细胞白血病（ALL）患者的早期数据。特邀中国医学科学院血液病医院肖志坚教授对本研究深入解读。

肖志坚 教授

教授、主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所） 副院所长

中国医学科学院血液病医院MDS诊疗中心 中心主任

中国医学科学院血液病医院病理中心  中心主任

中华医学会血液学分会 副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组 组长

获“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部“有突出贡献的中青年专家”、国务院“政府特贴专家”和“全国优秀科技工作者”等称号

《中华血液学杂志》、《国际输血及血液学杂志》和《白血病•淋巴瘤》杂志副主编，《Blood Review》《Gene,Chromosomes and Cancer》等杂志编委

Combination of ponatinib and blinatumomab in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: Early results from a phase II study.

贝林妥欧单抗联合ponatinib治疗费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病：一项II期研究的早期结果

研究背景

Ph+ ALL患者获得完全分子学缓解（CMR）与更好的生存预后相关。既往研究证明贝林妥欧单抗和Ponatinib单药均可使Ph+ ALL患者获得高的分子缓解率。如将两种药物联合应用可能使患者获得更深且持久的缓解，并减少异基因造血干细胞移植（AHSCT）的需求。

研究方法

这是一项单臂II期研究，计划纳入新诊断（ND）以及复发/难治（R/R）Ph+ ALL的成年患者。患者接受标准剂量的贝林妥欧单抗连续输注至多5个周期。第一周期开始每日给予Ponatinib 30mg，如患者达到CMR，Ponatinib减少至每日15mg。完成贝林妥欧单抗治疗后，获得反应的患者应接受Ponatinib持续治疗至少5年。入组患者接受12剂的预防性鞘内化疗。

ND患者主要终点为CMR率，R/R患者主要终点为总反应率（CR/CRi率）。

研究结果

入组患者情况

共入组30例患者，其中ND Ph+ ALL患者：20例，中位年龄62岁（34-83岁），70%患者为P190融合蛋白。R/R Ph+ ALL患者：10例，中位年龄36岁（24-61岁）。9例患者为P190融合蛋白，5例患者处于≥2线挽救治疗。

缓解深度

该方案4周内无早期死亡。入组患者的总体治疗反应率为95.6%，CMR率为86%。其中ND患者治疗反应率为100%，其中85%获得CMR；R/R患者治疗反应率为89%，88%获得CMR。中位达CMR时间为1个月（1-13个月）。

生存时间

ND患者均未接受AHSCT；4例R/R患者接受了AHSCT。中位随访12（1-37）个月，整个研究人群的1年OS率为93%，EFS率为76%。ND组无任何患者出现复发，1例患者达到CR但因术后出血低血容量性休克死亡，ND患者1年及2年OS和EFS率均为93%。R/R组1年OS率为80%，2年OS率为53%。

安全性

该方案的耐受性良好。大多数副作用为1-2级，未出现因毒性而停用Ponatinib病例。仅1例患者因反复发作的2级震颤而停用贝林妥欧单抗。

研究结论

贝林妥欧单抗联合ponatinib的chemo-free联合方案治疗Ph+ ALL患者显示出令人鼓舞的结果。该方案可使患者获得较高的CMR率以及持久缓解，并且有望减少对化疗和异基因移植的治疗需求，尤其是作为新诊断患者的一线治疗方案。

大咖点评

在过去的这些年里，随着针对血液肿瘤致病的分子靶向药物和瘤细胞异常表达抗原/瘤细胞生存微环境的单/双克隆抗体的临床试验结果的陆续公布，一些结果的确令人振奋。造血干细胞移植是迄今一些造血和淋巴组织肿瘤的唯一方法，但近年新药临床试验结果提示无化疗（chemo-free）整体治疗策略有望成为某些血液肿瘤患者的一个新选择。

贝林妥欧单抗是一种将CD3+T细胞靶向链接B-ALL肿瘤细胞，发挥肿瘤杀伤作用的双特异性抗体。贝林妥欧单抗目前已在中国上市，用于R/R B-ALL患者的治疗。此前，贝林妥欧单抗与TKI联合的chemo-free方案已有较多尝试，2020年10月即于新英格兰杂志发表了一项贝林妥欧单抗与二代TKI联合的II期研究结果，纳入63例 ND Ph+ ALL成人患者接受达沙替尼诱导治疗，诱导治疗后序贯贝林妥欧单抗巩固治疗进一步加深分子学缓解。达沙替尼诱导结束后98%的患者达到CR但仅29%患者达到CMR。序贯贝林妥欧单抗1周期后，64%患者获得CMR。并且随着周期的增加，获得CMR的患者比例有进一步提高，最高达到81%。中位随访18个月的OS率为95%，无病生存（DFS）率为88%。其中6例患者在达沙替尼诱导阶段发生微小残留病（MRD）水平增加且为T315I突变，这些患者序贯贝林妥欧单抗治疗后残存的突变均被清除，提示贝林妥欧单抗不同作用机制的治疗可能克服T315I突变。²

本次ASCO报道的研究结果，新诊断的Ph+ ALL患者在接受贝林妥欧单抗联合Ponatinib诱导治疗后均未序贯异基因移植，所有患者1年均无复发，提示此类免疫联合的chemo-free方案未来可能撼动异基因造血干细胞移植在这类病人中治疗地位，但仍需下一步前瞻性、多中心、随机对照临床试验来加以进一步确证。

参考文献：

1，2021 ASCO abstract#7001.Combination of ponatinib and blinatumomab in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia_ Early results from a phase II study.

2，Kamachi K, Ureshino H. Dasatinib-Blinatumomab for Ph-Positive ALL. N Engl J Med. 2021 Jan 28;384(4):384. 

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