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导读：2021年5月15日，第十七届“2021北大糖尿病论坛(PUDF)”于北京会议中心热烈召开。在本次会议上，来自北京大学第三医院内分泌科的洪天配教授以“
专家介绍
洪天配教授
北京大学第三医院内分泌科主任，北京医学会糖尿病学分会现任主任委员，中华医学会内分泌学分会副主任委员兼糖尿病学组组长，中国医师协会内分泌代谢科医师分会副会长，中华糖尿病杂志、中华内分泌代谢杂志、国际内分泌代谢杂志等6个期刊的副总编，BMJ、 Diabetes Care等多个SCI期刊的审稿专家，牵头制订中华人民共和国卫生行业标准《糖尿病筛查和诊断》
1922年胰岛素的诞生拯救了无数条生命，但胰岛素单药治疗对于1型糖尿病（T1DM）患者而言并不完美无缺。美国大型登记研究THE T1DM Exchange Clinic Network结果显示，在使用胰岛素治疗的T1DM患者中，超过70%的患者血糖控制不达标（图1），T1DM的治疗需求仍有许多未被满足的地方。
基于此，洪天配教授从“胰高糖素受体（GCGR）信号阻断与胰岛β细胞再生的意义”、“GCGR单抗促进T1DM胰岛α向β细胞转化和β细胞再生”、“GCGR单抗促进2型糖尿病（T2DM）胰岛α向β细胞转化和β细胞再生”三个方面介绍了GCGR阻滞剂治疗糖尿病的研究进展。
图1 美国大型登记研究结果
GCGR信号阻断与胰岛β细胞再生的意义
胰岛β细胞功能障碍是糖尿病发生发展的核心环节，但现有临床治疗方案尚不能阻止胰岛β细胞功能的进行性丧失。一项研究对T1DM儿童患者进行了5年随访，结果显示，T1DM患者胰高糖素水平逐年上升，同时其血糖水平也出现相似的变化趋势，这一结果验证了1959年Roger H. Unger教授提出的糖尿病是一种双激素疾病的假说。糖尿病发生发展不仅与胰岛素有关，也与胰高糖素有着密不可分的联系，阻断GCGR信号通路及促进胰岛β细胞再生或许有助于改善糖尿病控制水平。
1.阻断GCGR信号通路
从GCGR信号阻断方面来说，目前阻断GCGR信号通路的干预策略有小分子拮抗剂、反义寡核苷酸、单克隆抗体（单抗）等，其中GCGR单抗可竞争性的阻断胰高糖素与GCGR的结合，因其亲和力高、特异性强、半衰期长、不增加低血糖风险、兼具疗效与安全性而备受关注。1期和2期临床试验证实，在T1DM患者中，GCGR单抗可减少T1DM患者胰岛素日剂量、提高血糖目标范围内时间（TIR），降低
图2 GCGR单抗临床试验结果
2.促进胰岛β细胞再生
从胰岛β细胞再生方面来说，胰岛β细胞再生的路径有干细胞分化、成体细胞重编程、胰岛β细胞增殖，由于胰岛α细胞在胰岛发育过程中最先出现，其数量仅次于β细胞，且在各种β细胞损伤时，α细胞总量不变甚至增加；两者发育路径、表观遗传图谱和转录因子表达相似，感知
GCGR单抗促进T1DM胰岛α向β细胞转化和β细胞再生
洪天配教授及其团队的研究结果显示，与对照组相比，使用GCGR单抗治疗4周可使T1DM小鼠血糖水平降低、胰岛素水平及GLP-1水平升高、α和β细胞总量增加、血浆C肽水平升高（图3）。进一步的作用机制探索发现，GCGR单抗治疗4周可诱导T1DM小鼠胰导管出现α细胞新生、增加T1DM小鼠出现双激素胰岛细胞、促进T1DM胰岛α细胞谱系示踪小鼠α细胞转化为β细胞，从而促进β细胞再生。
图3 GCGR单抗治疗对T1DM小鼠影响
近期发表于美国科学院院报（PNAS）的一项研究同样也得出了类似的结论，该研究表明GCGR单抗可使PANIC-ATTAC转基因小鼠制备的T1DM模型动物血糖降低、血浆胰岛素和C肽水平升高，且停药3周后，作用依然存在（图4）；促进PANIC-ATTAC转基因T1DM小鼠β细胞再生和α细胞向β细胞转化。除此之外，GCGR单抗治疗4周还可显著提高NOD小鼠β细胞总量和功能，使移植最小量人胰岛的T1DM小鼠血糖平稳正常化。
图4 GCGR单抗治疗对PANIC-ATTAC转基因小鼠影响
GCGR单抗促进T2DM胰岛α向β细胞转化和β细胞再生
研究证实GCGR单抗治疗可降低T2DM小鼠血糖，升高胰岛素、胰高糖素及GLP-1。关于GCGR单抗促进胰岛β细胞再生的作用机制，洪天配教授指出，GCGR单抗治疗可抑制T2DM小鼠β细胞去分化，促进β细胞增殖，诱导α细胞向β细胞转化，激活胰腺内分泌前体细胞向β细胞分化，从而促进β细胞再生。
总结
最后，洪天配教授总结道，胰岛素是T1DM的治疗药物，但患者血糖达标率低，治疗需求仍未得到满足，探索新的治疗手段势在必行。临床试验结果显示，无论在T1DM还是T2DM患者中，GCGR单抗均表现出较好的疗效及安全性。进一步探索其作用机制结果显示，GCGR单抗治疗可诱导糖尿病小鼠胰岛α细胞向β细胞转化，从而促进β细胞再生，达到控制血糖的目的。
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