早期癌症的最终治疗目标是防止疾病复发，同时努力为患者寻求治愈的方式。不幸的是，即便接受手术治疗，仍有一半以上的可切除
可切除NSCLC传统治疗获益有限，免疫新辅助曙光初现
肺癌是全球癌症死亡的主要原因，为社会和家庭带来沉重的负担。NSCLC是其中最常见的类型，占所有确诊病例的84%。大部分（约60%）NSCLC患者在诊断时尚未发生转移，有机会接受手术从而实现治愈，但仍有30%至55%的患者在术后会复发并死于疾病。因此，临床上亟需探索更好的新辅助治疗方案，以降低复发风险，从而改善患者的长期生存。
近年来，免疫治疗已在晚期NSCLC中取得了显著的成果，并改变了晚期NSCLC的治疗模式。研究者们逐渐将目光转向免疫新辅助治疗，期待免疫治疗能够为更多早期NSCLC患者带来获益。已有研究显示，免疫新辅助治疗在可切除NSCLC具有良好的安全性和疗效。与传统化疗相比，免疫联合化疗作为新辅助治疗能否为患者带来更大获益？
敢为人先，挑战pCR主要研究终点，用惊艳数据说话
Checkmate-816是一项随机、开放标签、多中心III期临床研究，旨在评估与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于可切除NSCLC（Ib-IIIa期）患者新辅助治疗的疗效和安全性。在主要分析中，358例患者在术前随机接受纳武利尤单抗（360 mg）联合基于组织学分型的含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期），或者单用含铂双药化疗（每3周一次，最多3个周期）。主要研究终点是pCR和无事件生存期（EFS），关键次要终点包括总生存期（OS）、主要病理缓解（MPR），以及至死亡或远处转移的时间。在这项研究中，pCR定义为：经盲态独立病理审核后手术切除标本中未发现癌细胞。
图1 Checkmate-816 研究设计
1. CheckMate-816达到pCR主要研究终点
与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗治疗可显著改善pCR，达到了主要研究终点。在术前接受纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗的患者中，24%达到pCR；而在单用化疗的患者中，这一比例仅为2.2%（比值比 [OR] 13.94，99% CI: 3.49-55.75; p<0.0001）。
在随后接受手术切除的患者（免疫联合化疗组与单独化疗组的pCR率分别为30.5%和3.2%）和仅考虑原发肿瘤的患者（两组的pCR率分别为25.7%和2.8%）中，也能观察到免疫新辅助治疗带来的获益。
图2 主要研究终点pCR
此外，无论患者PD-L1表达水平、肿瘤学类型或疾病分期如何，pCR均有改善。
表1 pCR亚组分析
2. 次要研究终点MPR提高4倍
纳武利尤单抗联合化疗同样在关键次要研究终点获得改善，包括MPR。研究结果显示，在术前接受纳武利尤单抗联合化疗的患者中，MPR是单用化疗患者的4倍（36.9% vs 8.9%; OR 5.70, 95% CI: 3.16-10.26）。意味着患者在接受新辅助联合治疗后，其手术切除标本中的肿瘤细胞比例降低到10%甚至更少。
图3 次要终点MPR
陈海泉教授指出，在CheckMate-816研究之前，众多新辅助治疗领域的研究都是以MPR（术后标本中残存细胞数＜10%）作为主要研究终点。这是因为在细胞毒药物时代，单纯靠化疗很难达到pCR，以pCR为主要研究终点存在极大的挑战。而CheckMate-816研究是第一项以pCR为主要终点的研究，免疫联合化疗组的pCR率达到24%，远远高于化疗组的2.2%，超了10倍。意味着对于这24%的患者，手术后的标本找不到任何肿瘤细胞。这是过去所有药物都尚未达到的高点，非常令人兴奋。
CheckMate-816研究的pCR数据为我们提供了早期证据，表明纳武利尤单抗联合化疗作为可切除NSCLC的新辅助治疗，有望为患者带来潜在获益。希望这些令人鼓舞的结果最终能够转化为OS的获益。
3. 免疫新辅助治疗提高手术的可能性、增加R0切除率
与单用化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗组接受手术的患者比例更高（83% vs 75%），表明纳武利尤单抗联合化疗提高了手术的可能性。与此同时，纳武利尤单抗联合化疗组的肿瘤完全切除（R0）率也比单用化疗组更高（83% vs. 78%）。
表2 两个治疗组的手术情况
陈海泉教授认为，作为外科医生，最关注的是新辅助治疗对患者一般状况的影响，以及围术期并发症和死亡率。如果新辅助治疗导致患者一般状况明显下降，对手术造成很大困难，围术期并发症和死亡率增加，那么是不可取的。CheckMate-816研究中，纳武利尤单抗联合化疗并未降低手术的可能性。两个治疗组之间手术相关不良事件的发生率相似。很少有患者因不良事件而取消手术，各组中仅两名患者出现此类情况。这表明对于可手术的NSCLC，免疫新辅助治疗具有一定的可行性。
4. 免疫新辅助治疗安全可耐受
CheckMate-816研究中，3个周期的纳武利尤单抗联合化疗安全性良好，与既往研究报道一致，未观察到新的安全性信号。在纳武利尤单抗联合化疗组与单用化疗组中，3-4级治疗相关不良事件的发生率分别为34%和37%。
表3 不良事件汇总
陈海泉教授表示，CheckMate-816研究中，纳武利尤单抗联合化疗具有良好的安全性。在真实世界中，我们还要继续关注免疫新辅助治疗相关不良反应，权衡获益与风险。
可切除NSCLC免疫新辅助治疗的思考和展望
CheckMate-816是首个，也是目前唯一一个证实免疫检查点抑制剂联合化疗作为新辅助治疗，能够为可切除NSCLC患者带来获益的Ⅲ期临床研究，将深刻影响可切除NSCLC的临床实践，其价值不言而喻。该研究结果的公布，标志着免疫治疗继在晚期NSCLC、不可手术的局部晚期NSCLC中取得成功之后，又在可手术的早中期NSCLC步入新台阶。
陈海泉教授表示，CheckMate-816研究在主要终点pCR和次要终点MPR中都达到了前所未有的高度，非常期待后续结果的公布，pCR和MPR获益能够转化为OS获益，这才是我们最终的目标。此外，免疫治疗要针对高选择人群，筛选最有可能从免疫新辅助治疗中获益的优势人群，并找到可能会产生严重并发症的人群，实现精准治疗，这也是未来探索的方向。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
