作者：

赵长林  大连大学附属新华医院

徐惠绵  中国医科大学附属第一医院

序言

胃癌已进入以外科手术为主，协同化疗、放疗、靶向治疗、免疫治疗、介入治疗的综合治疗时代。进展期胃癌病灶未做R0切除的患者预后差，生存时间为3～11个月。因此，提高胃癌整体生存率任重道远。本文结合新版胃癌指南和近年国内外有关进展期胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍非转移性胃癌：进展期不可切除胃癌综合治疗的进展。

1.非转移性胃癌：进展期胃癌不可切除的原因

进展期胃癌不可切除的原因主要有两类：

(1)肿瘤因素：包括原发肿瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或已包绕大血管；区域淋巴结固定、融合成团；转移淋巴结不在手术可清扫范围内等。肿瘤虽然受以上因素的影响，但经有效的转化治疗有可能转化为可切除。

(2)存在手术禁忌证不可切除或拒绝手术：包括全身情况差，严重低蛋白血症和贫血，营养不良，可能无法耐受手术：合并严重基础疾病不能耐受手术等；拒绝手术。以上情况在老年或高龄患者中多见。而晚期转移性胃癌不可切除的原因是胃癌术后复发或转移而失去手术根治机会。

由此可见，非转移性进展期不可切除胃癌与晚期转移性不可切除胃癌虽然同为不可切除胃癌，但却有本质的区别，治疗策略也不尽相同，因此，应详细分析进展期胃癌不可切除的原因,重视综合治疗前的影像学检查，充分发挥多学科诊疗（MDT）的作用。

2.综合治疗前的影像学检查和MDT评估的重要性

在综合治疗前应尽可能联合应用超声内镜(EUS)、多层螺旋CT增强扫描、磁共振弥散加权成像(MRI+DWI)，或正电子发射计算机断层显像(PET/CT)等影像检查项目，对有高度淋巴结转移的患者，进行诊断性腹腔镜检查及腹膜细胞学灌洗，有助于发现影像学检查难于发现的腹膜种植转移等转移病灶。

由MDT对非转移性不可切除胃癌患者的体能状态(performance status，PS)、肿瘤生物学行为、基因类型[人表皮生长因子受体-2（HER2）、微卫星高度不稳定(MSI-H)/错配修复缺陷(dMMR)、微卫星稳定(MSS)/错配修复正常(pMMR)、PD-L1表达状态(CPS评分)]进行综合进行评估，根据评估结果讨论综合治疗策略，并对转化治疗成功或转化治疗失败后的患者下一步治疗做出决策。

图1. 非转移性不可切除胃癌综合治疗

3.非转移性胃癌：进展期不可切除胃癌综合治疗的进展

3.1 进展期不可切除胃癌综合治疗策略的更新

首先根据患者的PS分层，初步制定不可手术切除进展期胃癌综合治疗的基本策略。

对于PS=0～1、MSS/pMMR型、HER2阴性、PD-L1阴性的不可切除胃癌患者，除了已经介绍过的转化化疗方案外，2020版CSCO胃癌指南Ⅰ级推荐同步放化疗(1A类证据)；Ⅱ级推荐化疗(2B类证据)，或放疗(2B类证据)；Ⅲ级推荐化疗+放疗或同步放化疗(3类证据)。MDT评价手术可能性，如可R0切除，序贯手术治疗。转化治疗失败不能R0切除的患者，则转入以全身药物治疗为主的综合治疗。

对于一般情况较差，PS=2的患者，或拒绝手术的患者，Ⅰ级推荐最佳支持治疗/对症处理(1A类证据)；Ⅱ级推荐最佳支持治疗/对症处理+单纯化疗(MSS/pMMR型)±放疗(2A类证据)，可缓解临床症状，提高生存质量；对老年体弱或合并严重基础疾病的患者，经营养支持和对症处理及内科治疗后，一般状态改善，基础疾病明显好转，可考虑单纯单药化疗或减量的两药化疗(MSS/pMMR型)±姑息性放疗，可延长患者的无进展生存期（PFS）。对于合并消化道较重梗阻的患者，先行营养管置入、支架置入或胃肠道短路手术，改善患者一般状态和营养状况，使化疗和放疗等综合治疗顺利进行。

图2.1 2020版指南 不可手术切除进展期胃癌的综合治疗

图2.2 2020版指南 同步放化疗方案

3.2进展期不可切除胃癌综合治疗的进展

3.2.1 化疗联合同步放化疗的进展

2018年Int J Radiat Oncol Biol Phys杂志发表了S-1+顺铂同步放化疗(CRT)治疗非转移性不可切除胃癌的Ⅱ期研究，该研究纳入30例非转移性不可切除胃癌患者，给予S-1+顺铂同步CRT+S-1+顺铂巩固化疗10月后决定是否可R0切除。治疗有效率为65.%，其中10例R0切除，病理学完全缓解（pCR）率为13.3%(10/30)，中位生存时间（OS）为25个月。结论：同步CRT在非转移性不可切除胃癌降期率和pCR率等方面都可获益，可作为非转移性不可切除胃癌转化治疗的有效方案。(图3可放大)

图3. 非转移性不可切除胃癌:S-1+顺铂同步放化疗的疗效-Ⅱ期研究

2018年J Natl Compr Canc Netw杂志发表的一项研究显示，CRT可提高非转移性不可切除胃癌患者生存率。基于国家癌症数据库(NCDB)未接受手术的不可切除Ⅰ～Ⅲ期胃癌患者，其中1479例接受CRT治疗，3316例接受单纯化疗(CT)。结论: 与CT组比较，CRT组OS率显著高于CT组。(图4可放大)

 图4.CRT可提高非转移性不可切除胃癌患者生存率

2017年Int J Radiat Oncol Biol Phys杂志发表了一项关于CT+CRT+CT治疗非转移性不可切除胃癌的Ⅱ期研究。入组患者为有内科基础疾病/拒绝手术的非转移性胃癌(GC)/胃食管结合部腺癌 (EGJA)（n=36），采用CT+同步CRT+CT治疗。结果显示，客观缓解率（ORR）率为83%，临床完全缓解(cCR)率为36%，中位OS为28.8个月，2年OS率为52%。结论：由于内科基础疾病/患者拒绝手术的非转移性不可切除的GC/EGJA患者，该方案可耐受，且安全有效，可延长患者生存时间。(图5可放大)

图5.非转移性不可切除胃癌CT+同步CRT+CT的疗效-Ⅱ期研究

3.2.2 全身系统化疗的进展

非转移性不可切除胃癌全身系统化疗方案采用晚期转移性胃癌化疗方案。目前国内外所做的大部分临床研究都将大于70岁或者PS≥2的胃癌患者排除在外，而这部分人群占新发病例的30%～50%，对于合并内科基础疾病不能耐受手术或拒绝手术的年老体弱人群应如何制定治疗方案？

2019年ASCO年会上公布的02GO2研究(摘要4006)探寻了高龄、体弱的进展期胃食管癌患者中OxCap方案的最佳剂量，并探索根据患者基线的客观评估指标指导剂量个体化，对总体治疗效用 (Overall utility treatment, OUT)、综合临床获益、耐受性、生活质量进行综合评估。该研究于2014～2017年，在英国61个癌症中心共纳入514例患者，随机1:1:1分配至剂量A组（Ox 130 mg/m2，d1，Cap 625mg/m2 bid，d1~21，q21d），B组（A组剂量的80%）或C组（A组剂量的60%）。在第9周进行OUT评价。主要研究终点为B组和C组的PFS非劣效于A组。结果显示，B组PFS非劣效于A组（HR=1.09，CI 0.89~1.32），低剂量的C组PFS也非劣效于标准剂量的A组（HR=1.10，CI 0.90~1.33）。C组的OUT也优于A组和B组，且不良反应发生率最低。该研究为老年体弱PS≥2、不能耐受手术或拒绝手术的非转移性不可切除胃癌患者减量化疗提供了依据。2020版CSCO胃癌指南基于02GO2研究，推荐减量的两药化疗可用于70岁以上或者体弱的进展期胃食管癌。 (图6可放大)

图6. 02GO2研究:探索年老体弱进展期胃食管癌患者化疗最佳剂量 

2019年ASCO年会上徐瑞华教授报告了“S-1联合奥沙利铂对比S-1联合顺铂作为晚期弥漫型或混合型GC/ EGJA一线治疗的Ⅲ期临床研究(SOX-GC)”。576名晚期弥漫型或混合型GC/ EGJA患者入组，以1:1随机分为S-1联合奥沙利铂（SOX）组（S-1：40-60 mg，bid，d1-14，q3w；奥沙利铂：130 mg/m2，d1，q3w）和S-1联合顺铂（SP）组（S-1：40-60 mg，d1-14，q3w；顺铂：60 mg/m2，d1，q3w）。研究结果显示，SOX组和SP组患者的OS分别为13个月和11.8个月，PFS分别为5.7个月和4.9个月，SOX组延长了患者的生存期。SOX组患者的不良反应，如发热、贫血、恶心呕吐、食欲下降等发生率均低于SP组，其总体毒性更小，安全性及耐受性更好，但是≤2级感觉神经毒性（41.6%对12.2%）和肝功能异常的发生率高于SP组。结论：SOX方案优于SP方案，可成为治疗晚期弥漫型或混合型GC/ EGJA患者的标准一线治疗方案。参考胃癌Lauren组织分型和SOX-GC研究结论，非肠型或混合型非转移性不可切除GC/ EGJA可首选SOX方案。(图7可放大)

图7.SOX-GC-替代SP研究：晚期弥漫型或混合型胃/胃食管结合部腺癌标准一线治疗方案

FOFIRINOX方案用于胃食管腺癌的一线治疗研究达到主要终点且毒性可以耐受。在HER2阴性患者中ORR为61%，在HER2阳性患者中ORR为85%。该研究将伊立替康的地位提升至一线，为胃食管腺癌一线治疗提供了新的选择。

2020版CSCO指南更新了晚期转移性胃癌二线单药/两药化疗方案(图8可放大)。更新后的晚期转移性胃癌综合治疗：三线治疗方案，将在进展期胃癌复发综合治疗进展的文中详解。

 图8. 2020版CSCO指南更新了晚期转移性胃癌二线单药/两药化疗方案

3.2.3 靶向药物治疗的进展

我国HER2阳性胃癌患者的比例仅为10%～15%。2020版CSCO胃癌指南Ⅰ级推荐一线治疗HER2阳性胃癌：曲妥珠单抗+化疗方案由“顺铂+氟尿嘧啶/卡培他滨”改为“顺铂/奥沙利铂+氟尿嘧啶/卡培他滨”(1A类证据)；Ⅱ级推荐曲妥珠单抗+奥沙利铂/顺铂+替吉奥/卡培他滨(2B类证据)。取消HER2阳性胃癌患者二线应用曲妥珠单抗联合的方案推荐。因此，曲妥珠单抗+化疗一旦发生耐药疾病进展，其后续治疗选择有限。

Margetuximab是一种靶向阻断HER2蛋白的新型Fc结构域优化的免疫增强单克隆抗体，被称为“优化版赫赛汀”，具有与曲妥珠单抗相似的阻断HER2结合和抗增殖效应，同时调动先天免疫和适应性免疫治疗对曲妥珠单抗耐药的HER2阳性GC/ GEJA。2020年7月，《柳叶刀肿瘤》(Lancet Oncoloy)发表margetuximab联合帕博利珠单抗治疗HER2阳性晚期胃癌患者疗效和安全性的一项Ⅱ期研究(CP-MGAH22-0，NCT02689284) 结果。研究对象是至少接受过曲妥珠单抗+化疗治疗后病情进展的进展期不可切除或转移性HER2阳性胃癌。中位随访时间为19.9个月。结果显示: (1)在整体患者中，ORR为18%、疾病控制率(DCR)为53%、中位PFS为2.7个月、中位OS为12.5个月；(2)在HER2阳性和PD-L1阳性的双阳性亚组患者中，ORR为44%、DCR为72%、中位PFS为4.8个月、中位OS为20.5个月；(3)在HER2扩增(HER2amp)阳性/HER2(IHC3+)阳性/PD-L1阳性的三阳性亚组患者中，ORR为60%、DCR为80%。20%的患者出现≥3级治疗相关不良事件(TRAE)，其中最常见是贫血(4%)和输液反应(3%)，无治疗相关死亡病例。

目前，Ⅱ/Ⅲ期MAHOGANY(NCT04082364) 研究正在评估margetuximab联合免疫检查点抑制剂±化疗，一线治疗HER2阳性GC/ GEJA患者的疗效，结果拭目以待。

3.2.4 免疫治疗的进展

MSI-H型胃癌患者占22%，其中Ⅳ期MSI-H型胃癌患者仅占3%。2019年ESMO会议报道了KEYNOTE-062研究（帕博利珠单抗一线治疗MSI-H型(CPS≥1或10)晚期GC/EGJA）结果。50例MSI-H型晚期GC/EGJA患者入组，其中32例为CPS≥10，帕博利珠单抗单药组14例，化疗组19例。研究结果显示，对于一线治疗MSI-H型晚期GC/EGJA，帕博利珠单抗单药明显优于化疗，两组患者OS的HR分别为0.29和0.21，特别强调的是几乎无生存曲线的交叉现象，虽然样本量不大，但该研究证明MSI-H型胃癌是免疫治疗的优势人群。帕博利珠单抗＋化疗组17例对比单纯化疗组19例。研究结果显示，帕博利珠单抗＋化疗的ORR可达64.7%，虽然未达到中位OS，但从目前OS的趋势上看，帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗+化疗，均比单纯化疗显示出绝对的生存优势。在KEYNOTE-062研究中，对于亚洲患者进行了亚组分析，发现亚洲亚组患者疗效比欧美患者获益更明显，PD-L1阳性患者更显著。(图9可放大)

图9.KEYNOTE-062研究：帕博利珠单抗一线治疗MSI-H型(CPS≥1或10)晚期GC/EGJA

4. 小结

胃癌异质性高，非转移性不可切除胃癌病情更加复杂，治疗难度更大。因此，应详细分析不可切除的原因，重视综合治疗前的影像学检查与评价，充分发挥MDT的作用。综合评估肿瘤生物学行为、基因类型、CPS评分。基于患者的临床特点、PS分层、病理组织学分型、分子分型，制定非转移性不可手术切除胃癌患者的个体化综合治疗策略非常重要。应合理选择手术、同步放化疗、化疗药物及方案，随着新的靶向药物和免疫治疗药物的研发和临床研究及其应用，相信能够化解非转移性不可切除胃癌的治疗瓶颈，达到降低复发率和转移率，提高PFS和OS的目标。

进展期胃癌综合治疗的进展(四)-进展期胃癌复发综合治疗的进展(1)在近期发布，敬请阅读。

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