新辅助治疗是
徐莹莹教授
中国医科大学附属第一医院乳腺外科副主任
中华医学会肿瘤学分会青委会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组秘书
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副主任委员
新辅助治疗理念的升级
新辅助治疗可靶向全身，也可靶向局部。就靶向局部而言，新辅助治疗可降期手术、降期保乳，对于局控较好的患者，如N0-N1级的患者可保腋窝。从获得体内药敏信息的角度，研究者可通过新辅助治疗进行早期疗效检测及策略调整，依据新辅助疗效决策辅助治疗。此外，新辅助治疗还可以为患者基因检测提供时间，并为药物研发提供平台。
第一阶段：新辅助治疗人群选择
新辅助治疗的实施主要分为三个阶段以及两个节点。在第一阶段时，研究者应当思考哪类患者应进行新辅助治疗。对于“所有需要辅助治疗的患者是否都需要新辅助治疗？”这一问题， St Gallen大会共识投票中60%专家持反对态度，这可能是出于对部分患者过度治疗的担忧，如低危的HER-2阳性小肿瘤患者。
在APT研究中，
ASCO指南中的该项推荐是基于众多纳入了T1c患者的临床试验，但从临床实践角度，方案选择及疗效评估的实操性均不强。因此，徐教授认为，HER-2阳性乳腺癌（cT≥2或cN≥1）患者是新辅助治疗的优选人群。
在对于早期乳腺癌进行新辅助人群选择时，研究者应当考虑以下问题：（1）对于患者而言，新辅助治疗是临床试验还是临床实践？（2）新辅助治疗是否可以改变患者局部或全身治疗策略？从临床实际角度出发，以治疗目的为导向，才是临床实践选择新辅助治疗人群的依据。
第二阶段：临床实施
在临床实施阶段，研究者应当思考何种方案是新辅助治疗的标准方案。虽然新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率令人鼓舞，但大多数专家认为，新辅助治疗“标准”方案的确定应基于长期无病生存率（EFS）或总生存期（OS）终点。
具有生存证据的辅助治疗方案一定是标准的新辅助治疗方案，但“标准”不代表“优秀”。因此，徐教授表示，期待能够提高pCR并改善生存的更优方案出现。可提高pCR，不损害患者生存的方案是否可以作为新辅助治疗的方案？徐教授认为，从局部将期以保证腋窝降期的处理角度而言，提高pCR的方案是有价值的。
对于不同分子亚型，新辅助治疗的意义也不尽相同。三阴性乳腺癌（TNBC）患者是一类异质性强、预后较差且缺乏驱动基因的患者群体。因此，研究者正在思考，如何利用新辅助平台拓展以紫杉醇+蒽环为基础的化疗方案。
对于“紫杉醇+蒽环+铂类”是否可以作为常规推荐这一问题， St Gallen大会共识投票中60%专家持反对态度。这是因为在既往针对紫杉醇+蒽环+铂类方案的临床研究中，仅Geparsict研究表明该方案提高了DFS，其余研究仅显示出pCR的提高，因此该方案不应当成为标准治疗。但中国的指南及共识表示，年轻TNBC患者，尤其是具有BRCA基因突变患者的新辅助化疗可优选紫杉醇类药物联合铂类药物（TP）方案。
随着IMpassion031研究结果的公布，很多人对于免疫疗法寄予了厚望。但对于免疫检查点抑制剂（ICI）是否加入TNBC患者新辅助治疗这一问题，大部分专家持反对态度。这是由于ICI在新辅助治疗研究中的结果不一致，且未发现程序性死亡配体-1（PD-L1）是免疫检查点抑制剂的有效生物标志物。因此，研究者应当思考新辅助免疫治疗的优势人群及其最佳配伍方案。
对于HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗，研究者应当思考如何优化治疗方案。以蒽环取舍为例，对于淋巴结阳性患者，海外专家倾向于新辅助治疗中加入蒽环类药物；而对于淋巴结阴性患者，海外专家大多认为没有必要在新辅助治疗中加入蒽环类药物。
图1. HER-2阳性乳腺癌患者的新辅助治疗专家投票结果
在《NCCN侵袭性乳腺癌指南2021版》中，蒽环类药物不再是HER-2阳性乳腺癌辅助和新辅助治疗的一类推荐。这是否意味着蒽环类药物全豁免时代的来临？徐教授持不赞同的观点，并表示：“对于低危或敏感型患者，我们应当思考双靶联合或不联合化疗的降阶处理；对于偏高危患者，我们应当思考蒽环药物联合“紫杉类+曲妥珠单抗+
对于低危或敏感型患者，研究者应当思考双靶或双靶+单化疗的方案；对于三阳性乳腺癌患者，研究者应当思考双靶+内分泌治疗的方案。此外，研究者认为新辅助内分泌治疗在ER阳性以及HER-2阴性乳腺癌中的重要性增加。
众所周知，内分泌治疗对于激素受体阳性及HER-2阴性乳腺癌意义重大，但新辅助内分泌治疗至今未成为标准治疗，这是由于人群的选择、方案的选择、疗程的长短、评效的标准均缺乏统一的标准。
多基因检测工具的应用可使部分患者免去辅助治疗中的化疗，协助新辅助研究的患者筛选，使中、低评分的患者从新辅助内分泌治疗中获得更好的疗效及更高的保乳率。因此，超过70%的专家认为穿刺活检的基因组分析可用于选择ER阳性及HER-2阳性乳腺癌患者进行新辅助内分泌治疗和化疗；超90%的专家认为对于低基因组风险的乳腺癌患者，化疗并不优于内分泌治疗。就疗效评价指标而言，Ki67在IMPACT研究以及POETIC研究中均显现出可预测预后的能力。
对于新辅助内分泌治疗不敏感型患者，ADAPT研究将Ki67与基因检测技术有机结合。对于基因中风险患者，若患者可在3-4周内使Ki67＜10%，并接受完全的内分泌治疗，5年无侵袭性疾病生存（iDFS）率可达93%。
图2. ADAPT研究设计
第三阶段：术后治疗策略的转换
目前，海外专家正面临如何转化术后治疗策略的困惑。对于TNBC或HER-2阳性乳腺癌患者，pCR是一个良好的界定终点。但对于ER阳性或HER-2阴性的患者，尚无良好的指标。对于ER阳性乳腺癌患者，多数专家将解剖分析以及肿瘤负荷作为指标之一，如淋巴结≥4枚或肿瘤＞5cm的患者应接受辅助化疗。但该困惑不易出现在中国。这是由于接受新辅助内分泌治疗的患者多具有高龄、激素受体强阳性的特点，因此后续治疗较难转化为化疗。
达到pCR的HER-2阳性乳腺癌患者的后续治疗方案也仍是一个待解的难题。在欧美专家共识中，初始的淋巴结状态与后续给药之间具有较强的相关性，以淋巴结阴性的患者为例，其后续可选择单靶方案。对于未达到pCR的患者，多数专家认为应用T-DM1进行辅助强化治疗，即使肿瘤＜5mm的情况下，患者也应当接受T-DM1治疗。但该共识与中国专家的观点存在出入。
中国专家认为，对于新辅助治疗后已达pCR的患者，术后辅助治疗应继续原靶向治疗。基于T-DM1可及性、现有医保政策。经济因素以及毒副作用等诸多因素，对于疗效较好但仍未达到pCR的患者，中国专家更倾向于选择双靶治疗方案。
基于CREATE-X研究，
总结
新辅助治疗在现有框架下正不断完善，但仍不完美。研究者应当更加精准地筛选人群，并给予相应的治疗方案。在优化方案的选择方面，研究者要兼顾局部和全局、近期和远期、疗效和毒性。此外，早期评估与方案调整也应得到更多的重视。对于术后残余肿瘤病灶的患者，可在生物标志物指导下，选择不交叉耐药方案进行强化治疗。
在第17届 St Gallen会议中，研究者提出pCR预后情况与初始解剖分析有较强相关性。徐教授认为，这可能是由于局部晚期乳腺癌患者的异质性更强，亚临床转移病灶更高，后续pCR评估可能被低估，因此造成晚期乳腺癌患者达到pCR，但其预后不及早期患者。对于这类患者，研究者可利用CTC或ctDNA等检测方式为患者提供更好的治疗策略。此外，MDT团队应当参与新辅助治疗，使流程更加规范及精准。
徐教授最后表示，新辅助治疗是一座通往个体化治疗的桥梁，而在此过程中，规范化的操作以及因地制宜的策略才能促使理论和实践共荣。
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