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2021年3月19日-21日，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届中国慢性淋巴细胞
套细胞淋巴瘤的概况
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种进展迅速的侵袭性淋巴瘤。MCL患者的预后较差，中位总生存时间为3-4年。部分MCL患者在诊断后6个月内死亡，生存时间10年以上的MCL患者仅占8%。超过90%的MCL患者诊断时已具有广泛性淋巴结肿大、脾肿大、骨髓侵润，疾病已进展至晚期。此外，目前MCL尚无治愈性治疗方案，同时也尚无标准的一线和后续治疗方案。
MCL的诊断目前以病理诊断为金标准。对于类似白血病的MCL，临床上采用白血病的MICM分型进行诊断。诊断上MCL的流式细胞术免疫表型与慢性淋巴细胞白血病接近，容易出现误诊。
MCL具有较大的异质性，目前MCL分为经典MCL、惰性MCL、原位套细胞肿瘤（ISMCN）三类，其中经典MCL约占90%。临床上目前采用结合了MIPI评分和Ki-67阳性率的MIPI-c评分判断MCL患者的预后。2020年ASH大会上相关研究对MCL的预后因素进行了总结，目前MCL的预后因素正在逐渐从临床预后因素转向生物学预后因素和疗效相关参数。
套细胞淋巴瘤的一线治疗
惰性MCL
相关指南指出，惰性MCL在未出现治疗指征的情况下无需治疗，患者出现治疗指征后再进行治疗。2019年ASH大会上公布的一项研究对早期、无治疗指征的惰性MCL进行了探索。该研究对这部分惰性MCL患者使用了
经典MCL（年轻患者）
临床上大部分MCL患者为年轻的经典MCL患者，对于这部分患者临床上推荐大剂量
部分研究对年轻经典MCL患者的治疗方案进行了进一步探索。Window研究尝试在治疗过程中降低MCL患者的化疗强度，同时加入BTK抑制剂，探索该治疗方案在MCL患者中的疗效和安全性。研究结果显示该治疗方案的短期疗效出色，ORR达到100%。中位随访30个月时，MCL患者的PFS率超过80%，OS率超过95%。但是该研究中大部分患者MIPI-c评分为低危，该治疗方案对高危MCL患者的疗效仍有待探索。
基于2005年发布的一项研究结果，目前年轻经典MCL患者巩固治疗的主要手段为ASCT。但考虑到近年来MCL患者诱导方案由CHOP方案改进为利妥昔单抗为基础的化疗，ASCT作为MCL患者巩固治疗的必要性有待进一步探讨。2019年ICML大会上公布了上述研究的10年以上随访结果，研究结果显示：对于接受CHOP方案诱导治疗的MCL患者，ASCT巩固治疗仍能带来PFS和OS上的获益；但是对于诱导治疗接受利妥昔单抗为基础的化疗的MCL患者，ASCT巩固治疗并不能改善PFS和OS。利妥昔单抗在MCL一线治疗中的纳入削弱了ASCT在MCL治疗中的地位。
MD安德森癌症研究中心于2012年发表的一项单中心、回顾性研究显示：除单纯R-CHOP方案疗效较差以外，R-CHOP方案序贯移植、R-HyperCVAD方案、R-HyperCVAD方案序贯移植均获得较好的疗效。该研究结果显示：诱导治疗阶段加入的大剂量阿糖胞苷同样会削弱后续ASCT的地位，但是对于R-CHOP方案等较弱的诱导治疗方案，后续的ASCT可以弥补疗效上的不足。2020年EHA大会上公布的研究结果同样显示：一线治疗后获得CR和MRD阴性的MCL患者，后续ASCT的获益有限。
范磊教授对上述多项研究结果总结道：在目前大剂量阿糖胞苷联合利妥昔单抗一线治疗MCL的背景下，ASCT在MCL一线治疗中的地位被削弱。
目前大部分指南推荐MCL患者维持治疗选择利妥昔单抗单药方案，但考虑到国内MCL患者的经济情况，其他替代性的维持治疗方案同样值得探索。2018年ASH大会上公布的III期MCL0208研究结果显示，接受ASCT后达到CR/部分缓解（PR）的MCL患者，后续接受
Triangle研究则对BTK抑制剂伊布替尼在MCL治疗中的运用进行了探索，评估伊布替尼在MCL诱导治疗和维持治疗中的疗效、是否可能取代ASCT。目前该研究仍在进行中，期待未来该研究结果的公布。
2020年EHA大会上公布的一项研究则对多种新药在MCL中的联合使用进行了探索，该研究结果显示：伊布替尼、
经典MCL（老年患者）
约40%的经典MCL患者为老年患者，不适合接受大剂量的化疗或ASCT。目前相关临床指南推荐这部分患者接受R-CHOP等强度较低的化疗方案，序贯利妥昔单抗的维持治疗。
范磊教授表示，
对于无法耐受化疗的老年MCL患者，一项单中心、II期研究探索了伊布替尼联合利妥昔单抗的双靶向治疗的疗效。研究结果显示：伊布替尼联合利妥昔单抗方案的短期疗效出色，ORR超过95%，CR率超过70%。中位随访33个月时，MCL患者的PFS率接近90%，OS率接近95%。但该研究入组标准排除了母细胞/多形性型、Ki-67≥50%、最大肿瘤直径≥10cm的患者，伊布替尼联合利妥昔单抗方案在中高危老年MCL患者中的疗效仍有待探索。
SHINE（MCL-3002）临床研究目前也正在探索BR方案的基础上联合伊布替尼能否进一步改善在老年MCL患者中的疗效，期待未来该研究结果的公布。
高危MCL
欧洲开展的一项回顾性研究对MCL的高危因素进行了分析，研究结果显示：母细胞型、Ki-67≥30%、p53突变是MCL的高危因素。真实世界中超过60%的MCL患者为高危患者，总体预后情况较差。该研究还对高危MCL患者的治疗方案进行分析，研究结果显示：相比于强度较低的R-CHOP等治疗方案，大剂量阿糖胞苷的强化治疗在高危MCL患者中疗效更好。在缺乏可选新药的情况下，强化治疗能够解决高危MCL患者的部分治疗需求。
美国开展的一项单中心回顾性研究显示：相比于R-CHOP方案和大剂量阿糖胞苷强化治疗，R2方案（利妥昔单抗、来那度胺）在具有TP53突变的高危MCL患者中获得了更好的疗效。考虑到该回顾性研究纳入病例数较少，R2方案在具有TP53突变的高危MCL患者的疗效仍需后续研究进一步验证。
复发难治套细胞淋巴瘤的治疗
范磊教授表示，MCL是所有
MAGNIFY研究对R2方案在复发难治MCL患者中的疗效进行了探索，研究结果显示：R2方案在复发难治MCL中ORR达到54%，CR率达到38%，中位PFS达到10.6个月。对于年龄较大，二线治疗无法耐受高强度化疗的复发难治MCL患者，R2方案是较好的治疗选择。
PCYC1104研究、RAY研究均显示伊布替尼单药在复发难治MCL中具有较好的疗效，ORR约为70%，但CR率相对较低，约为20%，中位PFS约为12-15个月。因此伊布替尼单药方案无法完全满足复发难治MCL患者的所有治疗需求，更适合作为桥接方案。新一代BTK抑制剂
Bcl-2抑制剂维奈克拉联合伊布替尼在复发难治MCL中同样获得了较好的疗效，相关研究显示：该联合方案的ORR接近80%，CR率超过50%。同时该联合方案显著延长复发难治MCL患者PFS，达到30个月。该研究的亚组分析显示：联合方案在具有TP53突变的患者中同样可以快速达到深度缓解，但是对于具有SMARCA4突变的患者，该方案的疗效相对较差，中位OS低于6个月。
随着新药在MCL使用时机的前移，在一线治疗中逐渐取代化疗的地位，意大利开展的一项研究探索了传统化疗在新药一线治疗后复返难治的MCL患者中的疗效。研究结果显示：R-BAC化疗方案（利妥昔单抗、苯达莫司汀、阿糖胞苷）在BTK抑制剂治疗失败后的MCL患者中ORR达到83%，CR率达到60%，PFS达到10个月。新药时代下，传统化疗对于复发难治MCL患者也是可行的治疗方案。
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法是近年来B细胞淋巴瘤的关注焦点。ZUMA-2研究于2020年ASH大会和2021年EBMT大会上公布了近期和远期随访结果：靶向CD19的CAR-T疗法KTE-X19在复发难治MCL中近期疗效出色，ORR达到93%，CR率达到67%。KTE-X19在复发难治MCL中的远期疗效同样维持较好的水平，预期15个月PFS率为59.2%，OS率为76%。
对于多线治疗失败的MCL患者，RIC-Allo-HSCT也是有效的治疗选择。2018年英国公布的一项回顾性研究显示：RIC-Allo-HSCT在复发难治MCL中的2年PFS率为61%，2年OS率为78%。TP53突变并不影响接受RIC-Allo-HSCT的MCL患者的生存，RIC-Allo-HSCT可能可以克服TP53突变带来的不良预后。
总结
范磊教授最后总结道：MIPI和Ki67仍然是目前临床普遍采用的MCL预后模型，新型预后模式的临床价值尚处于探索阶段。MCL需要采取分层个体化治疗，我们建议对于年轻MCL患者采用高强度化疗±自体干细胞移植±利妥昔单抗维持的一线治疗方案；对于老年MCL患者可采用低强度治疗序贯利妥昔单抗维持治疗的策略。以BTK抑制剂、维奈克拉、来那度胺为代表的新药在复发难治MCL中疗效突出，并将逐渐融入一线治疗。
范磊 教授
江苏省人民医院血液科科室副主任
医学博士、主任医师、副教授
中国抗癌协会第一届青年常务理事
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员
中华医学会血液分会第十一届青年委员
江苏省医学会血液分会青委副主委
美国纽约哥伦比亚和康奈尔大学附属纽约长老会医院博士后
研究方向为淋巴肿瘤的精确诊疗
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