作者：
赵长林 大连大学附属新华医院
徐惠绵 中国医科大学附属第一医院
淋巴结转移为
本文结合新版胃癌指南和近年国内外有关进展期胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍进展期潜在可切除胃癌围手术期综合治疗的进展，同时一并介绍初始不可切除/潜在可切除单一PALN转移围手术期综合治疗的进展。
1.进展期胃癌转化治疗与新辅助治疗的区别
转化治疗(conversion therapy)和新辅助治疗(neoadjuvant therapy)同属于进展期胃癌手术前的治疗模式，两者究竟有何区别？
转化治疗是指对于初始技术上/肿瘤学上不可切除/潜在可切除/边界可切除胃癌，通过包括高强度化疗或高效放化疗在内的多种方法治疗后转化为可切除，并以R0切除，降低复发率，实现无疾病证据(NED)和提高无病生存期(DFS)或无复发生存期(RFS)为目标的治疗模式。
新辅助治疗则是指对于初始技术上/肿瘤学上可切除，但R0切除困难的胃癌，经以化疗、放疗为主的治疗后使肿瘤缩小、降期，以提高R0切除率、治愈率或DFS为目标的治疗模式。
当新辅助治疗无效时，仍可行D2手术；而转化治疗失败，初始技术上/肿瘤学上不可切除因素未缓解或进展，则不可行根治手术，只能接受姑息性综合治疗。这种术前治疗的不同转归是两种治疗模式的主要区别。
进展期潜在可切除胃癌是指腹腔动脉旁淋巴结融合或包绕重要血管；肿瘤侵犯邻近器官或结构如胰头、肝门静脉等，难以在手术学上对肿瘤进行R0切除的患者。国内外胃癌领域和胃癌指南将潜在可切除胃癌患者作为转化治疗的目标人群，并在胃癌指南中强调了对于这类患者基线
图1.非转移性胃癌：进展期胃癌综合治疗
日本、韩国和中国的临床研究发现，很多潜在可切除胃癌患者经过转化治疗后，使初始不可切除胃癌转化为可R0切除胃癌，与单纯接受以全身药物治疗为主的潜在可切除胃癌患者相比，生存期存在较大差异。通过转化治疗使潜在可切除胃癌患者重新获得R0切除机会是延长患者生存时间的关键。转化化疗+D2手术显著提高了R0切除率及患者生存时间。
除了由一线细胞毒性药物组成的转化化疗方案外，尚有化疗与靶向药物(
2.进展期潜在可切除胃癌综合治疗的进展
2.1 转化化疗+D2手术+辅助治疗模式
转化治疗+D2手术+辅助化疗模式是当今潜在可切除胃癌综合治疗的重要组成部分。对于进展期潜在可切除胃癌行预防性腹主动脉旁淋巴结清扫(para-aortic noda dissection，PAND)的价值存在较大争议。有学者报告，对于高度淋巴结转移或有周围器官侵犯的进展期可切除胃癌，实施S-1+
日本JCOG0405研究，以腹腔动脉及其分支(胃左动脉、肝总动脉、脾动脉)周围存在融合淋巴结和单一PALN转移的胃癌为对象，招募了53名患者，给予S-1/顺铂(S-1，80～120 mg，第1～21天，休7天，顺铂60mg/m2，第1天)的术前化疗2周期，序贯D2手术+ PAND，并完成了5年的随访。结果显示，R0切除率可达82%，3年生存率和5年生存率分别为59%、53%。亚组分析结果显示，单一PALN转移患者综合治疗后5年生存率为57%。研究表明，对于腹腔动脉及其分支周围存在融合淋巴结，或者No.16 a2/16 b1淋巴结转移患者，在采取S-1+顺铂术前化疗的前提下，序贯D2手术+PAND的综合治疗策略是有效且安全的。
日本和韩国的学者认为No.16a2/16b1淋巴结转移，通过转化化疗可以达到R0切除。在日本S-1/顺铂+D2手术+PAND是目前治疗此类胃癌的标准治疗。近几年，国内外许多研究者在进展期胃癌PAND方面做了大量研究。目前的研究结果显示，对于具有高度淋巴结转移可能的进展期胃癌，如果转化化疗或新辅助化疗反应好，经MDT讨论精选的合适患者，可考虑治疗性PAND。选择性进行PAND不失为进展期胃癌的综合治疗策略之一。
JCOG0405研究提示，对于腹腔动脉及其分支周围存在融合淋巴结，或者高度可疑PALN转移的进展期潜在可切除胃癌术前化疗+D2手术+PAND是获得良好治疗效果的原因。因此，针对此类进展期潜在可切除胃癌的综合治疗策略应以转化化疗+D2手术+PAND模式更为合适。(图2可放大)
图2. 腹腔动脉及其分支周围有融合淋巴结和单一PALN转移术前化疗序贯手术获益情况
为探讨术前转化化疗三药联合方案能否提升腹腔干周围有融合淋巴结的潜在可切除胃癌或PALN转移的患者生存期，日本开展JCOG1002研究的初步结果显示，术前
CONVO-GC-1研究是中日韩三国的回顾型队列研究，探索转化治疗+D2手术在晚期 (初始技术上/肿瘤学上不可切除/边界可切除)胃癌中的应用。研究共纳入55个中心1902名患者，其中1206名患者行D2手术。主要终点为手术并发症，次要终点为OS。研究结果显示，转化治疗安全可行，手术并发症为24%；R0手术后中位OS为56月，患者OS显著改善。该研究为晚期胃癌患者行转化治疗后R0切除提供了非常好的基础数据，可考虑作为潜在可切除胃癌的治疗策略。
人表皮生长因子受体-2(HER2)过表达是与胃癌侵袭转移相关的独立预后因素。HER2阴性胃癌患者生存期是HER2阳性胃癌患者的2倍(12.7个月vs 6.6个月)。2020版胃癌指南对HER2阴性进展期胃癌化疗方案的更新也适用于PALN转移或腹腔干周围有融合淋巴结的HER2阴性潜在可切除胃癌患者术前的转化化疗。(图3可放大）
图3.2020版CSCO指南HER2阴性进展期胃癌化疗方案更新
2.2 分子靶向药物在转化治疗中的作用
ToGA研究证实了曲妥珠单抗联合化疗可延长HER2阳性胃癌患者生存期。对于HER2阳性潜在可切除胃癌转化治疗推荐曲妥珠单抗联合化疗治疗。2020版CSCO指南对HER2阳性进展期胃癌(可切除/潜在可切除/不可切除)一线治疗进行了更新，同样适用于HER2阳性潜在可切除胃癌转化治疗。(图4可放大)
图4. 2020版CSCO指南HER2阳性进展期胃癌一线治疗更新
基于JCOG0405研究结果，日本学者正在进行的JCOG1301研究评估了曲妥珠单抗联合S-1/顺铂治疗PALN转移或腹腔干周围有融合淋巴结的HER2阳性潜在可切除胃癌患者的有效性。
2017年ASCO年会期间，程向东教授以壁报形式报告了阿帕替尼联合化疗对潜在可切除胃癌患者进行转化治疗的经验，在28例可评估疗效的患者中，转化治疗的总反应率达75%，疾病控制率达92.9%，18例患者获得R0切除。转化治疗的经验初步证明了阿帕替尼联合化疗一线用于潜在可切除胃癌的有效性和安全性。
2.3 免疫治疗药物有望在转化治疗中发挥作用
近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗已经彻底颠覆了晚期转移性胃癌的治疗模式。免疫检查点抑制剂
CPS是指样本组织中全部符合要求的阳性染色细胞占比分数。评判标准为：任意强度膜染色的肿瘤细胞、与肿瘤细胞直接关联的膜/胞质染色的淋巴/巨噬细胞，上述细胞相对于肿瘤细胞(至少100个)的比例分数，但应排除全部坏死细胞、间质细胞、原位癌以及其它免疫细胞等染色，上述评判方法即CPS评分，对指导临床免疫检查点抑制剂用药具有重要意义。目前，FDA已批准在检测评判CPS≥1前提下，帕博利珠单抗可用于复发性局部晚期/转移性胃癌(GC)/胃食管结合部腺癌 (esophagogastric junction adenocarcinoma, EGJA)的二线以上治疗。
KEYNOTE-059研究表明，评估免疫细胞的PD-L1表达水平与帕博利珠单抗应答密切相关。在既往接受治疗的胃癌患者中，帕博利珠单抗具有抗肿瘤活性和可控的安全性。二线或多线治疗后进展的晚期胃癌患者接受帕博利珠单抗治疗的有效率为11.6％，在CPS≥1的晚期胃癌患者中有效率为15.5％，在三线治疗的晚期胃癌患者中有效率为22.7％。
目前认为非转移性肿瘤的免疫状态要优于转移性肿瘤。正在进行的KEYNOTE-585研究是III期，双盲，随机对照试验(RCT)，1:1随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗(顺铂/
2019年ASCO胃肠肿瘤会议期间，Janjigian等报道了既往未接受治疗的HER2阳性晚期胃癌患者，研究入组患者37例，所有患者接受帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX，总缓解率（ORR）达到87%。该研究结果最近发表在柳叶刀(Lancet oncol)杂志上。
2.4 转化治疗后的疗效评估及手术干预时机
目前关于进展期潜在可切除胃癌转化治疗时间尚无统一标准。转化治疗时间过短可能达不到转化效果，而转化治疗时间过长则有可能错失最佳手术时机。其次，至今尚无潜在可切除胃癌转化治疗效果的影像评价标准。因此，在转化治疗过程中需要对患者进行严密的观察，转化治疗的效果主要是由多学科诊疗协作组(MDT)通过超声内镜(EUS)、多层螺旋CT增强扫描、磁共振弥散加权成像(MRI+DWI)，或正电子发射计算机
最近有研究者通过分析256例的进展期胃癌EUS结果显示，EUS在评价新辅助化疗后的分期(ypTNM)时，评价胃原发肿瘤(T)分期准确率为80.2%，区域淋巴结(N)分期准确率为88.5%。另有研究者报告，多层螺旋CT增强扫描、MRI+DWI、PET/CT诊断淋巴结转移的敏感性分别为66%、94%、85%；特异性分别为94%、92%、100%，各有优缺点。在评价转化治疗效果时，要根据患者的临床特点和诊疗需要选择合适的影像检查，但不推荐PET/CT作为转化治疗效果的常规评价。在转化治疗过程中，通常要求增加MDT评估疗效的频率，尽量避免出现临床完全缓解(cCR)，手术难以找到肿瘤组织，进退两难的情况。因此，转化治疗后充分的影像学评估和准确地评价转化效果都至关重要。
目前对于转化治疗后手术干预时机，国内外尚无定论。业界普遍认为，当MDT团队一旦判断转化成功，就应果断决定手术治疗，以免错过手术时间窗。在大数据医疗的背景下，功能影像检查能够为MDT提供形态影像检查之外的肿瘤血供和代谢及肿瘤细胞的密集度等信息，通过人工智能进行重组分析，可为ypTNM分期提供更为精确的证据，也可为精准把控转化治疗后手术干预时机提供最佳支持，让我们拭目以待。
2.5 辅助治疗的进展
进展期胃癌D2手术后是否还需要辅助治疗？日本ACTS-GS研究和韩国CLASSIC研究已充分证实了辅助化疗可治疗微小残留病变(MRD)，降低肿瘤复发，明显提高Ⅱ/Ⅲ期胃癌患者的DFS和生存率。
中国专家对于cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除胃癌推荐新辅助化疗+D2手术+辅助化疗的围手术期化疗模式；中日韩专家对于初始技术上/肿瘤学上不可切除/PALN转移或腹腔干周围有融合淋巴结的潜在可切除胃癌多建议转化治疗+D2手术+PAND+辅助化疗的围手术期治疗模式，包括经手术标本证实为病理完全缓解(pCR)的胃癌患者，仍然推荐辅助治疗。基于随机临床研究结果，多年来辅助化疗和/或辅助放化疗已经成为胃癌D2手术后的标准治疗。CSCO(2020版)胃癌指南对进展期胃癌辅助治疗进行了更新。(图5可放大)
图5 2020版进展期胃癌辅助治疗
在2019年ASCO 胃肠道专场上公布了ARTIST2研究：D2切除术后的Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌患者的最佳辅助治疗方案探索的中期分析结果(摘要号:4001)。(图6可放大)
图6.ARTIST2研究：Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌D2术后SXO辅助化疗的证据
该研究在D2切除术后的Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌患者中对比了不同化疗方案和放化疗用于辅助治疗的疗效。2013年2月至2018年11月，研究入组了病理分期为Ⅱ或Ⅲ期，淋巴结阳性，D2切除术后的胃癌患者，按1:1:1比例随机分配接受辅助S-1(40～60mg，每天2次，用药4周，停药2周)治疗1年，S-1(用药4周，停药2周)联合
共538例患者纳入本次中期疗效分析，Ⅱ和Ⅲ期患者分别为31%和69%。各治疗组患者基线特征均衡。各治疗组的不良事件发生率与预期一致，总体耐受性良好，且毒性可管理。对照组(S-1)的DFS显著短于SOX和SOXRT组(复发风险的分层HR分别为：S-1vs.SOX，0.617，P=0.016，S-1vs.SOXRT，0.686，P=0.057）。S-1组、SOX组和SOXRT组3年的DFS率分别为65%，78%和73%。SOX组和SOXRT组的DFS无显著差异(HR=0.910，P=0.667)。研究结论：在接受D2手术的Ⅱ/Ⅲ期淋巴结阳性的胃癌辅助治疗中，与S-1单药相比，SOX或SOXRT均可以显著延长DFS。
2019年ESMO年会公布的RESOLVE研究非劣效性分析显示，SOX辅助化疗的3年DFS非劣效于XELOX。
ARTIST2研究和RESOLVE研究奠定了SOX方案在淋巴结阳性的进展期胃癌辅助化疗中的地位。以SOX和XELOX为代表的两药辅助化疗方案在患者DFS获益上均明显优于S-1单药。鉴于中国进展期胃癌患者所占比例较大，因此推荐SOX或XELOX作为辅助化疗的首选方案。
免疫治疗联合化疗除了在晚期胃癌领域取得进展(2019年ASCO：ATTRACTION-04研究)，还有望在进展期潜在可切除胃癌的辅助治疗中发挥作用。正在进行的ATTRACTION-05研究，将探索
3.小结
进展期胃癌围手术期治疗(包括手术前的新辅助和转化治疗、手术后的辅助治疗)是胃癌综合治疗的重要组成部分，使胃癌的整体预后和进展期胃癌术后5年生存率得到显著改善。近年来进展期潜在可切除胃癌围手术期综合治疗(术前转化治疗、辅助治疗等)又有了新进展。以降低复发率，提高NED和DFS或RFS为目标，对于初始技术上/肿瘤学上不可切除/边界可切除胃癌进行转化治疗+R0切除+PAND+辅助治疗的模式已逐渐被业内专家接授，并正在进行深入地探索。
随着MSI-H/dMMR、HER2、PD-L1、肿瘤突变负荷(TMB)、EB病毒(EBV)、循环肿瘤DNA(ctDNA)等与胃癌综合治疗密切相关的分子生物标记物及分子分型的深入研究和实践，必将会使进展期潜在可切除胃癌围手术期综合治疗更加精准化和个体化。相信在MDT框架下的进展期潜在可切除胃癌综合治疗能够达到降低复发率，实现NED和提高DFS、RFS的目标。
进展期胃癌综合治疗的进展(三)——非转移性不可切除胃癌综合治疗的进展在近期发布，敬请阅读。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
