作者：张梦如 张前进 徐州医科大学附属沭阳医院内分泌科
在我们临床诊疗中总能碰到这样一些患者，他们因普通疾病如糖尿病、高血压就诊，患者表示其目的只是为了控制血糖和血压，但是在后续的诊疗过程中，那些有心的医生通过仔细问诊、查体和对蛛丝马迹的关注、追踪，进而发现被忽视的另一种疾病，或者隐藏在普通疾病表象下的核心疾病，而合并疾病/核心疾病的诊疗对表象疾病的诊疗至关重要——它可以帮助我们对疾病认识更深入更全面，通过对合并疾病/核心疾病的诊疗会让表象疾病更易控制，甚至完全治愈。
比如，因糖尿病就诊的
主诉只是患者的主观感受，而接诊医生不能局限在解决主诉一隅，而需要将患者作为一个整体来诊疗，以减少合并疾病/核心疾病的漏诊。
近日，病区收治了一例以多年糖尿病、下肢
与经典的Turner综合征类型（45, X0）不同，该患者除了性腺发育不良外，无其他任何经典Turner综合征的临床表现如身材矮小、特殊的躯体特征（如颈蹼、盾状胸、肘外翻）等。下面来看病例。
病例资料
病史
一般情况：ZHL，5395811，女，38岁，2020.11
主诉：糖尿病10余年，双下肢水肿3天
现病史：患者糖尿病史10余年，平素服用“
既往史：“高血压病”史1年余，平素服用“
个人/月经/婚育/家族史：智力正常，青春期无性征发育，无月经史，适龄婚配，配偶体健，至今未孕未育，父母、姐姐体健，否认糖尿病家族史，否认家族中类似月经史，否认遗传病史。
体格检查：BP130/90mmHg，身高168cm，体重75kg，BMI26.6kg/m^2，神清，黑棘皮（-），无后发际低、内眦赘皮、眼距宽、皮肤色素痣增多、盾状胸、颈短、肘外翻、膝外翻、第4掌骨短、脊柱畸形，双肺呼吸音清，啰音未及，心率70次/分，律齐，腹平软，双下肢轻度可凹性水肿，乳腺、外阴幼稚，Tanner1期。
初步诊断：
1.蛋白尿待查：糖尿病肾病？
2.2型糖尿病
3.高血压病
诊疗经过
表1 完善辅检
动脉超声：双侧颈动脉、双下肢深动脉硬化伴双侧斑块形成，双侧颈内动脉流速增高。
妇科超声：双侧
DEXA：提示骨质疏松。
眼底照相：双侧眼底散在出血伴渗出。
综合病史及辅检，考虑“糖尿病肾病”诊断成立。同时，诊疗过程中我们注意到被患者忽视的“高促性原发性闭经”。原发性闭经除了不孕，还会带来心血管疾病、代谢性疾病和骨质疏松等风险增加，另外，原发性闭经与糖尿病的组合可能是某一综合征的组成部分。建议从简单的检查开始，先完善染色体核型，不想却一击中的。
染色体核型
染色体核型：46, X, del（X）（q24）
核型描述：该核型为女性表型，其中一条X染色体24号长臂部分缺失。
修正诊断
2型糖尿病：DN（G2A3）、NPDR
原发性闭经：Turner综合征
继发性骨质疏松
高血压病
出院方案
药物方案：
➤钙剂+
➤HRT
相关知识
Turner综合征（Turner syndrome）即特纳综合征，又称先天性卵巢发育不全综合征，是由于全部或部分体细胞中一条X染色体完全或部分缺失，或X染色体存在其他结构异常所致。
Turner综合征的典型临床表现为：身材矮小、性腺发育不良、具有特殊的躯体特征（如颈蹼、盾状胸、肘外翻）等。典型Turner综合征易于诊断，但因Turner综合征表型个体差异较大，不典型者延误诊断和漏诊较为常见。比如该例患者身高达168cm，让医生不容易联想到Turner综合征。
约50%的Turner综合征核型为45, X0，20%~30%为嵌合体，其余为X染色体结构异常。此外，尚有一部分患者含有Y染色体物质等。常见的X染色体结构异常包括：（1）X染色体的短臂或长臂缺失46,X,del（Xp）或46,X,del（Xq）等。（2）X染色体长臂或短臂等臂46,X,i（Xq）或46,X,i（Xp）。（3）环状X染色体46,X,r（X）。（4）标记染色体46,X,mar。
图1 性染色体G带图示
完整的双X染色体对正常女性的发育不可或缺，其中一条X染色体的完全缺失或结构异常或嵌合，可能会导致诸多异常：
➤生长落后；
➤性腺发育不良；
➤面部及躯体异常；
➤心脏和肾脏先天畸形；
➤自身免疫性疾病；
➤智力及神经认知功能障碍。
这些临床表型组合分别严格对应着X染色体上的各种基因的缺失或异常，关键区域异常越多，带来的后果越严重。
X染色体的数目或结构异常可能导致性腺发育不良或功能障碍，导致原发或继发闭经、不孕等症状。决定性腺发育的关键区域位于Xq13-26，该区域的缺失将引起性腺发育不良和原发性闭经，而Xq28区的端粒则通常会导致
Turner综合征患者的身材矮小和其他躯体畸形则主要由Xp及Xq13邻近的部位决定的。身材矮小并非由于
两个或更多X染色体基因构成的人，通过部分灭活除一条以外的所有X染色体，实现基因剂量代偿。这一现象是随机过程，发生于胚胎发育中母系和父系每个晚期胚囊细胞的X染色体异染色质化期，X染色体短臂远端部分不被灭活，包含与Y染色体短臂远端片段同源的小片段，称作假常染色体区。
通俗点说，可以把SHOX理解为“抗矮小基因”，在X和Y染色体的短臂远端各有1个，两个SHOX基因同时存在（46，XX或46，XY）可生长至正常高度，SHOX单倍基因缺陷将导致矮小，SHOX单倍基因缺陷在Turner综合征身材矮小（-3.0SD~-2.0SD）和骨骼异常中占主要原因。相反，SHOX基因的剂量效应也会造成身材高大。
对于携带3条SHOX基因伴有性腺发育不全性生殖障碍的女性，成年身高为+2～+2.9SDS（标准差评分）。对于染色体核型为47，XXX的女性，平均终末身高会增加5～10cm，而对于染色体核型47，XXY的男性（Klinefelter综合征），会比大众平均身高增加3.5cm。染色体核型为XYY的男性身材也会较为高大。除了SHOX效应，这些综合征中不同程度的
该例患者中，决定性腺发育的关键区域Xq24缺失，导致了严重的原发性性腺发育不良，表现为第二性征缺乏、原发性闭经和不孕不育。而因未累及X染色体上的其他区域，所以生长落后、面部及躯体异常、心脏和肾脏先天畸形、自身免疫性疾病、智力及神经认知功能障碍等均未出现。
Turner综合征可以通过孕11~14周产前B超、无创产前筛查、羊膜腔穿刺技术进行产前诊断；20%~30%的Turner综合征在新生儿期因出现典型的淋巴水肿、颈蹼、主动脉缩窄而被诊断；35%的Turner综合征因身材矮小，伴或不伴特殊躯体特征而在儿童期被诊断；大多数患者因性发育迟缓、停滞，原发性或继发性闭经，不孕不育而于青春期或成人期被诊断。
而本例患者在38岁才因糖尿病就诊而“误打误撞”诊断出来，着实浪费了很多时间，也造成了一些后果。其实Turner综合征与糖尿病之前也有着千丝万缕的联系，Turner综合征患者糖尿病的发生风险较普通人群增高，即使无糖尿病的Turner综合征患者中也发现高胰岛素血症、胰岛素抵抗、胰岛素分泌障碍、糖耐量减退等异常。
本病例提示我们临床诊疗中需要时刻警惕表象疾病下的合并疾病或核心疾病，避免只见树木不见森林。也提醒我们，即使在基层，内科医生尤其内分泌科医生，需要掌握简单的性腺疾病诊疗知识，以诊断疾病或知晓转诊时机，避免漏诊，以利病患。
参考文献：
[1] Shlomo Melmed,RichardJ.Auchus,Allison B.Goldfine et al. Williams Textbook of Endocrinology 14th Edition,2019.
[2] Francis S.Greenspan等原著, 郭晓慧主译.基础与临床内分泌第7版.人民卫生出版社,2009.
[3] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,《中华儿科杂志》编辑委员会.Turner综合征儿科诊疗共识[J].中华儿科杂志,2018,56（6）:406-413.
[4] Therman E, Laxova R, Susman B. The critical region on the human Xq[J]. Hum Genet 1990, 85（5）: 455-461.
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