作者：
赵长林 大连大学附属新华医院
徐惠绵 中国医科大学附属第一医院
序言
最新数据显示，全球每年新发
近年来进展期胃癌综合治疗有了新进展，在2020版《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》（以下简称“指南”）中始终贯穿胃癌综合治疗的理念和策略。目前，进展期胃癌综合治疗主要包括术前治疗（包括新辅助治疗和转化治疗）、手术、辅助化疗、放疗、靶向药物治疗和免疫治疗。本文结合新版指南和近年国内外胃癌临床研究的高级别证据，重点介绍进展期可切除胃癌综合治疗的进展。
1. 进展期胃癌内涵
进展期胃癌指肿瘤浸润深度超过粘膜下层，可浸润至肌层、浆膜层，甚至穿透浆膜侵及周围组织或器官。根据影像内镜、组织病理学、分子分型，TNM分期、外科学评估，指南将进展期胃癌分为进展期可切除胃癌(T2N1～2M0、T3N0～1M0、T4N0M0、T2N3M0、T3N2～3M0、T4aN1～3M0、T4bNanyM0，无其他不可切除因素)、进展期不可切除胃癌，包括潜在可切除胃癌(T2～4bNanyM0，有原发瘤外侵严重，与周围正常组织无法分离或包绕大血管；区域淋巴结固定、融合成团，或存在手术禁忌证等)、进展期人表皮生长因子受体-2（HER2）阴性胃癌、进展期HER2阳性胃癌、进展期低度微卫星不稳定(MSI-L)/微卫星稳定(MSS)型胃癌、进展期高度微卫星不稳定（MSI-H）型胃癌。
可以说，进展期胃癌是涵盖于T2N1M0～4bNanyM0的胃癌总称，具有临床表现不一，异质性不同，分子分型多样，肿瘤生物学行为各异的特点，治疗效果仍不尽人意，预后不良，易复发和转移。目前在胃癌外科已经初步达成共识：单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即使扩大切除和扩大淋巴结清扫范围也仍然如此。因此，需要多学科综合治疗。
2. 进展期可切除胃癌综合治疗
2.1 新辅助化疗联合手术
外科手术是目前唯一可能治愈胃癌的方法，但对于进展期胃癌，仅行单纯手术常伴随着术后高复发风险，患者预后较差。理论上，新辅助治疗可缩小肿瘤，使肿瘤降期、提高R0切除率和病理完全缓解(pCR)率、控制微小转移灶、减少术后复发和转移，使患者长期生存获益。由日本所主导的远端胃癌根治术(D2)得到了东西方医学界认可后，胃癌外科治疗的研究热点逐步向多学科规范化综合治疗方向发展。
新辅助治疗在胃癌或食管胃结合部腺癌的研究中能使肿瘤降期，提高R0切除率和pCR率，并能很好的治疗微小转移病灶，同时可验证化疗方案有效性和安全性。新辅助化疗的首要目标是那些R0切除困难或预后较差的进展期胃癌患者，临床试验证明对于进展期可切除胃癌患者，加入新辅助化疗能显著改善生存，降低复发风险。
英国MAGIC研究奠定了围手术期化疗在进展期胃癌治疗中的地位。由此，术前3周期ECF方案＋手术＋术后3周期ECF辅助化疗，成为欧洲进展期可切除胃癌的标准治疗。2017年ASCO年会报告了德国FLOT4 Ⅲ期临床研究，研究目的是针对进展期可切除胃癌，比较MAGIC研究中的ECF（
2019年ESMO年会韩国公布了PRODIGY研究结果，提出对于进展期可切除胃癌可考虑选择新辅助化疗+D2手术+辅助化疗。
图1 新辅助化疗的证据来源：韩国PRODIGY研究
该项研究入组了初治临床分期为cT2～3/N＋M0或cT4/NanyM0的进展期胃癌或食管胃结合部腺癌患者530例，PS 0～1。完成3年随访的患者共484例，其中新辅助化疗组(CSC:238例)术前接受DOS方案(多西他赛＋奥沙利铂＋S-1)新辅助化疗3周期，之后行D2手术，术后S-1辅助化疗；辅助化疗组(SC:246例)为直接行D2手术，S-1辅助化疗。主要终点为3年PFS率。结果显示，R0切除率新辅助化疗组和辅助化疗组分别为96.4% 和 85.8%（p＜0.0001)；新辅助化疗组23例出现pCR(10.4%)；新辅助化疗组和辅助化疗组3年PFS率分别为66.3%和60.2%(HR：0.70，P=0.023)。新辅助化疗组在肿瘤降期、R0切除率、改善PFS方面明显优于辅助化疗组，安全性可接受。
2020年ASCO GI会议中国公布了RESONANCE多中心研究的初步结果。
图2 新辅助化疗的证据来源：中国 RESONANCE研究
2012年9月至2019年7月期间，该研究共入组Ⅱ～Ⅲ期(AJCC第七版分期)、组织学证实为胃癌或食管胃结合部腺癌、可手术切除的772例患者，随机分为新辅助治疗组(术前SOX 2～4周期＋D2手术＋术后SOX至8周期)和辅助治疗组(D2手术＋术后SOX 8周期)。主要研究终点为3年无病生存率（DFS）；次要终点为5年OS、缓解率（RR）、R0切除率以及安全性。结果显示，新辅助治疗组肿瘤降期比例为67.6％（261/386）；新辅助治疗组较辅助治疗组显著提高了R0切除率(94.8% vs 83.8%，P<0.001)；新辅助治疗组病理有效率和pCR率分别为67.5％和23.6％。在手术时间、出血量、术后并发症和住院时间方面两组没有明显差异。结论认为，SOX新辅助化疗提高了R0切除率，副反应可接受，有良好的安全性，且对序贯手术无影响。SOX围手术期化疗可延长DFS和OS。
关于新辅助化疗的最佳方案和化疗周期数，尚未达成共识仍是待解的问题。由于肿瘤位置和肿瘤生物学行为存在差异，亚洲患者人群中食管胃结合部癌的比例低于欧美。因此，应根据不同地域、肿瘤位置和肿瘤生物学行为选择新辅助化疗方案，决定化疗周期数。目前共识为FLOT4方案是欧美新辅助化疗的首选方案；中国和韩国的研究显示，SOX方案和DOS方案可显著提高R0切除率和pCR率，且安全性好，适合亚洲进展期可切除胃癌患者。COMPASS-D研究比较了2周期和4周期的顺铂/S-1方案和DCS方案。结果显示，顺铂/S-1方案4周期和DCS方案3周期在pCR率和R0切除率上与顺铂/S-1方案2周期比较并没有显示出优势。因此，提出新辅助化疗周期数为2～4周期较为合理，4周期以上患者是否获益更大，尚待进一步研究证实。
2.2 新辅助放化疗联合手术
新辅助放化疗+D2手术目前推荐的适应证为III期食管胃结合部癌，术前同步放化疗同时包含了局部和全身治疗，理论上可提供更好的疗效，以达到肿瘤降期、提高R0切除率和改善整体生存的效果，且不会增加术后并发症及病死率。
美国RTOG9904是一项Ⅱ期单臂临床研究。研究纳入术前分期为cT2-3N1/N0M0或cT1N1M0的进展期胃腺癌或食管胃结合部腺癌患者。患者术前先行PLF(氟尿嘧啶、
美国MD安德森癌症中心开展过前瞻性Ⅱ期研究，结果显示接受术前同步放化疗患者的R0切除率为70%~80%，pCR率为20%~30%。
中国国家癌症中心开展的前瞻性研究中术前同步放化疗组R0切除率为81.8%，pCR率为17.4%。
复旦大学附属肿瘤医院于2012～2014年进行了进展期胃癌新辅助放化疗Ⅱ期临床研究(NCT02024217)。该研究共入组cT4aN﹢M0或cT4bNxM0的胃癌或胃食管结合部腺癌患者40例，其中36例完成了新辅助放化疗，R0切除率为67%，pCR率为13.9%。治疗毒性反应在可接受范围内。
2019年ASCO GI 发布了TOPGEAR研究中期分析结果。该研究是一项国际多中心的Ⅲ期随机对照临床试验。研究目的是为了评估进展期胃癌新辅助放疗联合围手术ECF方案化疗对比围手术期ECF方案化疗的优效性，目前仍在继续入组中。研究入组120例患者后的中期分析结果：新辅助放化疗组和新辅助化疗组接受术前化疗（98% vs 93%）、术后辅助化疗（53% vs 65%）的完成率均无统计学差异。两组不良反应亦无差异（52% vs 50%）。3级以上(包括吻合口漏、腹腔感染在内)的手术并发症两组均无统计学差异（22% vs 22%）。中期分析结果显示，新辅助放化疗并未增加明显的治疗毒性和手术并发症的发生率，可以被更多的进展期胃癌患者耐受。
目前，中山大学肿瘤防治中心针对进展期胃癌术前放化疗对比术前化疗的多中心Ⅲ期随机对照临床试验（Neo-CRAG）正在进行。复旦大学附属肿瘤医院针对进展期胃癌术前放化疗对比术前化疗的Ⅲ期研究(PREACT研究，NCT03013010)也正在进行。期待TOPGEAR研究和这两项Ⅲ期临床研究结果能够为探索进展期可切除胃癌最佳综合治疗策略提供新证据。
2.3 新辅助化疗联合靶向治疗
在进展期胃癌围手术期治疗中，除了传统的新辅助化疗和新辅助放化疗之外，靶向药物也被纳入新辅助治疗。对于HER2阳性的进展期胃癌，目前的II期临床研究表明，
2.4 新辅助或辅助化疗联合免疫治疗
PD-L1表达阳性胃癌患者与免疫治疗疗效相关性也有相关报道，但尚未明确定论。免疫治疗用于进展期可切除胃癌围手术期(新辅助或辅助治疗)的疗效正在探索中。2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO ASIA）发布的KEYNOTE-585研究评估了
对于cT3-4aN+M0,cⅢ期MSI-H/错配修复基因缺陷(dMMR)型可切除胃癌和食管胃结合部癌，术前选择免疫检查点抑制剂(PD-1/PD-L1)联合新辅助放化疗或新辅助化疗能否进一步提高患者疗效及长期生存值得探索。此外，也有研究表明EB病毒(epstein-barr virus,EBV)，又称人类疱疹病毒4型(Human herpesvirus 4 (HHV-4)阳性胃癌患者可能对免疫治疗高度敏感，EBV可能是预测胃癌免疫治疗疗效的潜在分子生物标志物。
未来的进展期胃癌免疫治疗仍有多个探索方向，但是胃癌免疫治疗需要更精确地选择优势人群和精准地定位。因此，对分子生物标志物的探索是必不可少的。
3.胃癌综合治疗前应该明确患者MSI/MMR和HER2状态
NCCN(2020年V1版)胃癌指南更新的最大亮点：微卫星不稳定(MSI)、错配修复基因(MMR)检测与界定。胃癌活检标本和手术标本均适用于MSI/MMR检测。推荐对于刚确诊的胃癌患者，ECOG评分≤2分时，应该进行
由于MSI-H/dMMR型肿瘤生物学行为的特殊性，MSI-H/dMMR型患者较MSS/MSI-L/pMMR型患者预后更优，但MSI-H/dMMR型患者对氟尿嘧啶类等化疗药物不敏感，不仅不能从化疗中获益，反而会使化疗毒副反应增加。因此，在拟行含氟尿嘧啶类或紫衫醇类化疗方案的新辅助治疗之前，不论是进展期可切除/不可切除胃癌，还是复发或晚期转移性胃癌患者，都应该在综合治疗前明确胃癌患者究竟是MSS/MSI-L/pMMR型胃癌，还是MSI-H/dMMR型胃癌，据此精准地指导胃癌的综合治疗。
2019年发表的Mata分析显示，MSS/MSI-L型进展期胃癌患者化疗+手术与单纯手术相比DFS和OS均获益，而进展期胃癌MSI-H型胃癌患者则对化疗不敏感，单纯手术预后更佳。
图3 2019年Mata分析:MSS型进展期胃癌化疗+手术获益 进展期MSI-H型胃癌化疗不获益
HER2阳性的胃癌是一种独特的亚型，需要采用不同的综合治疗策略。HER2扩增水平的高低可用来预测进展期胃癌对曲妥珠单抗治疗的敏感性和生存获益。胃癌活检标本和手术标本均适用于HER2检测。对于考虑化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2阳性的进展期可切除/潜在可切除/不可切除胃癌患者，推荐通过IHC和荧光原位杂交（FISH）或其他原位杂交（ISH）评估HER2过表达或扩增水平。
4.进展期可切除胃癌新辅助治疗策略
CSCO(2020版)胃癌指南对进展期可切除胃癌的治疗进行了更新。
图4 2020版CSCO指南进展期可切除胃癌新辅助治疗策略
在新辅助治疗过程中，强调及时评价疗效，但新辅助治疗的疗效评价标准和手术时机的把握值得进一步探讨。新辅助治疗后的进展期可切除胃癌患者，包括经手术标本证实为pCR患者，仍然推荐按原方案进行辅助化疗。关于辅助化疗的高级别新证据将在进展期胃癌综合治疗的进展(二)详述。
5.小结
纵观欧美和中日韩围绕进展期可切除胃癌进行新辅助治疗临床研究和试验所取得的高质量证据，横向比较NCCN指南、ESMO指南、日本(JGCA)指南第5版、韩国指南2019版之后，可全面理解欧美和中日韩在进展期可切除胃癌综合治疗策略上的异同。NCCN指南建议对cT2N0-3M0的进展期可切除胃癌进行新辅助化疗或放化疗；ESMO指南建议对所有>cT2N0M0的进展期可切除胃癌进行顺铂/氟尿嘧啶方案的围术期化疗；日韩指南对进展期可切除胃癌则推荐D2手术+辅助化疗为代表的模式；中国CSCO指南2020版对cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除胃癌推荐新辅助化疗，对cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除食管胃结合部癌推荐新辅助放化疗或新辅助化疗(PLOT4)。
笔者认为，中国新版指南中绝大多数的高级别证据来自欧美等国外研究机构，尚需在中国临床验证。对于cT2-3N0-2M0,cIB-ⅡA期可切除胃癌应该推荐D2手术+辅助化疗的标准模式，而对于cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除胃癌推荐D2手术+围手术期化疗的模式和对于cT3-4aN+M0,cⅢ期可切除食管胃结合部癌推荐新辅助放化疗+D2手术+辅助化疗的模式，还需要深入探索。MSI-H型可切除胃癌对化疗不敏感，单纯D2手术预后更佳，此型患者在综合治疗前，要注意甄别。总之，中国已有多项关于进展期胃癌综合治疗的临床研究正在积极开展，期待研究结果能为中国版指南更新増添新的高级别证据。
进展期胃癌综合治疗的进展(二)在近期发布，敬请阅读。
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