新的靶向疗法和免疫疗法的应用已经使肿瘤治疗进入精准医学时代，肿瘤的分子特征有助于指导患者治疗。截至目前，癌症仍是儿童与疾病有关的死亡的主要原因。个体化的儿童肿瘤治疗存在独特的挑战：儿童肿瘤的驱动基因有哪些，与成人的差异？如何找到这些驱动基因？新靶向药物的儿童剂量和疗效数据何如定论？2020年底，Nature Medicine发表了针对高危儿童肿瘤采用全基因组，转录组和甲基化基因组多组学分析的重要成果。[医脉通肿瘤]邀请中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科张翼鷟教授对本研究进行了述评，详情如下。
“儿童肿瘤零计划”（Zero Childhood Cancer Program）是澳大利亚第一个全国性的儿童肿瘤精准医学计划，其目的是对预后差、罕见、复发或难治儿童肿瘤患者进行招募和分析，致力于把儿童肿瘤死亡率将至零。澳大利亚儿童癌症中心的研究团队首次采用胚系和肿瘤全基因组测序（WGS）、RNA测序（RNA-seq）和中枢神经系统（CNS）肿瘤甲基化测序组成综合分子谱分析平台，并对其效用和早期临床效果进行系统评估，以鉴定具有临床意义的突变与肿瘤生物学、诊断、临床管理或预后的相关性。
研究采用肿瘤和胚系WGS和RNA-seq对252例高危或罕见儿童肿瘤组织样本进行了鉴定分析，确定了968个可报告的异常分子（WGS和RNAseq中总共为39.9％，仅WGS中为35.1％，仅在RNA-seq中为25%）。在这些患者中，有93.7％的患者至少具有一种胚系或体细胞异常，有71.4％的患者具有治疗靶标，而5.2％的患者发生了诊断改变。WGS在16.2％的患者中发现了致病性肿瘤易感基因。在76例中枢神经系统肿瘤中，甲基化组分析确认了71.1％的患者的诊断，并改变了2例患者的诊断（2.6％）。迄今为止，已有43例患者接受了推荐的治疗，其中38例患者可评估疗效，31％的患者显示了临床获益的客观证据。全面的分子谱分析确认了几乎所有高危肿瘤的分子基础，这些分子异常可以转化为临床治疗建议，表明其客观的临床获益。这项研究首次对澳大利亚高危儿童肿瘤患者遗传易感基因的发生率和范围进行了综合评估。
图1：高危儿童肿瘤致病性的肿瘤易感基因
图2：WGS，RNA-seq和突变特征整合分析揭示胚系驱动基因突变的发生率较高
图3：全面的分子谱分析推动多学科肿瘤委员会建议率的提高
图4：在所有建议等级中观察到的针对靶向疗法的临床反应
这项重要研究得到的结论是：在高危儿童肿瘤中，WGS和RNA-seq对胚系和体细胞驱动基因异常的鉴定以及临床治疗建议都做出了重要贡献。是否在标危儿童肿瘤中成立尚待确定，但最佳的分子谱分析方法似乎可能随疾病类型和阶段而变化。
张翼鷟教授点评
一：这是澳大利亚悉尼儿童癌症中心针对247例高危儿童肿瘤患者进行的多组学研究，247例肿瘤包括中枢神经系统肿瘤（n = 92），肉瘤（n = 62），非肉瘤性颅外实体瘤（n = 35），
二：尽管可以采用全基因组、转录组和甲基化组分析发现相关驱动基因，并且测试基因-药物相互作用，但在了解哪些分子生物标记物可以准确预测药物反应方面仍然存在许多空白。“儿童肿瘤零计划”这样的大规模的WGS和RNA-seq数据集将是推动发现儿童肿瘤靶向药物以及目前尚不适用于儿童的药物应用的重要资源。
三：目前临床治疗方面仍较保守，取决于相关的报告异常的基因，而根据目前的实验技术，绝大部分潜在可靶向的突变基因并未报告。该研究表明，包括WGS，RNA-seq和DNA甲基化分析在内的整合分析可提高临床治愈率。测序可识别基因组驱动基因异常并扩展对肿瘤生物学的了解。将基因组信息转化为改善患者预后是一个更大的挑战，表明WGS和转录组测序在个体化治疗方法中还有很多方面可以得到应用。
高危儿童肿瘤属于预后较差的难治性肿瘤，这项由澳大利亚悉尼儿童医院主导的研究，通过全基因组、转录组和甲基化组等技术整合分析一系列的高危儿童肿瘤样本，从临床发现问题，到完成这项极富意义的基础研究，非常值得我们国内的同道思考和学习。这是儿童肿瘤精准治疗序幕的开启，这也是未来重要的研究和发展方向。希望今后经过更多同行的推动和原创性工作，这个领域在国内也会受到越来越多的关注，有更多的科研经费和临床研究的投入，探索中国儿童肿瘤的潜在致病驱动基因靶标，使中国的高危儿童肿瘤患者获得更精准的治疗，进一步提高中国儿童肿瘤患者的生存率和改善生活质量。
参考文献
Wong, M. et al. Whole genome, transcriptome and methylome profiling enhances actionable target discovery in high-risk pediatric cancer. Nature medicine 26, 1742-1753, doi:10.1038/s41591-020-1072-4 (2020).
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