世界卫生组织下属国际癌症研究机构（IARC）于2018年9月发布的《全球癌症报告》显示，中国食管癌的患者数和死亡人数占全球一半以上。因为多数患者在初诊时已发展为局部晚期或出现远端转移，治疗预后差，所以我国食管癌的5年生存率仅在30%左右。

免疫治疗已被证明可为部分晚期实体瘤（比如晚期非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、复发或转移性头颈部鳞癌）患者带来长期生存，而且越早开始免疫治疗，生存获益越明显。2020年，免疫治疗以火箭速度进军我国的食管癌治疗，从不可切除局部晚期或转移性食管癌的单药二线治疗迈入联合化疗的一线治疗，并已马不停蹄地冲向局部晚期食管癌的新辅助治疗，这为提升我国食管癌的五年生存率带来了希望。

2020年6月17日，国家药品监督管理局（NMPA）批准PD-1免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗用于既往一线全身治疗失败的、局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）患者的治疗。

2020年9月21日，在欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，帕博利珠单抗（国内俗称“K药”）联合顺铂和5-氟尿嘧啶一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的III期临床研究KEYNOTE-590公布中期分析结果，显示无论是在ITT人群，还是ESCC，或PD-L1 CPS≥10的ITT和 ESCC人群中，K药联合化疗一线治疗在总生存（OS）,无疾病进展生存（PFS）,客观缓解率（ORR）和持续缓解时间（DOR）数据上显示了相比单纯化疗一线治疗显著的优越性，安全性数据则与标准化疗相当。

2020年11月，帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗不可切除局部晚期或转移性食管癌的适应证递交NMPA并获得受理，有望于2021年获批。

2020年11月24日，由上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科李鹤成教授团队牵头开展的帕博利珠单抗联合新辅助同步放化疗（PPCT）治疗局部进展期食管鳞癌的安全性和可行性的Ib期临床研究（PALACE-1, NCT03792347） 结果在European Journal of Cancer 发表。

然而，我国多数初诊的食管癌患者已发展至局部晚期，虽然外科手术切除可为局部晚期患者带来50%左右的5年生存率，但仍然有40%~50%的患者在术后会出现复发转移，

免疫联合新辅助同步放化疗是否能提升局部进展期食管癌的完全切除率，降低术后复发率？PALACE-1研究的意义是什么？是否会有PALACE-2， PALACE-3研究？

近日，带着这些问题，本平台有幸采访了PALACE-1研究的牵头人李鹤成教授。

专家简介

李鹤成 FACS，PhD，MD

上海交通大学医学院附属瑞金医院胸外科

科主任 主任医师 博士生导师 

中华医学会胸心血管外科分会委员

中国医师协会胸外科医师分会委员

中国医师协会医用机器人分会常委

上海市医师协会胸外科分会副会长

上海医学会胸外科分会委员

上海医学会肿瘤学分会委员

中国抗癌协会腔镜与机器人外科分会常委

中国医师协会医用机器人分会胸外科学组副组长

上海瑞金医院肺癌多学科治疗协作组首席专家

上海瑞金医院食管癌多学科治疗协作组首席专家

美国胸外科医师协会（STS）会员

欧洲胸外科医师协会（ESTS）会员

国际肺癌研究协会（IASLC）会员

美国临床研究协会（ASCO）会员

美国癌症研究协会（AACR）会员

PALACE-1研究的初衷

李鹤成教授： 我国60%~70%初诊的食管癌患者已发展至局部晚期，目前结合新辅助治疗的外科治疗是局部晚期食管癌的核心治疗手段。虽然外科手术切除可为局部晚期患者带来47%的5年生存率，但仍然有49%的患者在术后会出现局部复发或远端转移。所以对于这部分可手术的局部晚期食管癌，我们需要创新的、高效的治疗方案来提升患者的术后生存。

方案中的PD-1单抗为什么选用了帕博利珠单抗？

李鹤成教授： KEYNOTE-028的Ib期多队列临床研究确立了帕博利珠单抗单药治疗经多线治疗后的不可切除的晚期食管癌的安全性，没有出现4级或以上的毒副作用；KEYNOTE-180的II期临床研究结果显示帕博利珠单抗单药治疗经二线或二线以上治疗的食管癌可带来14.3%的ORR；KEYNOTE-181的III期临床研究则显示相比化疗7.4%的ORR，帕博利珠单抗的ORR为16.7%，数据结果与II期研究结果一致；而3-4级不良反应则远低于化疗（18.2%：40.9%）。

为什么选择了PD-1联合同步放化疗，而不是PD-1联合化疗？

李鹤成教授：基于来自荷兰的经典的CROSS和中国专家牵头开展的NEOCRTEC5010这两项III临床研究结果，术前新辅助放化疗已经是局部进展期食管癌的标准治疗方案。放疗和化疗都与免疫治疗有一个效应。所以我们设计PALACE研究系列的一个初衷是在当前标准的新辅助治疗方案上加上一个免疫治疗，看看能不能进一步提升疗效。

在当前的临床实践中，也有采用新辅助化疗，尤其是日本的食管癌临床实践更推崇新辅助化疗，而不是新辅助放化疗。术前氟尿嘧啶联合顺铂的化疗是目前日本局部进展期食管癌新辅助治疗的标准方案。但他们开展的JCOG1109对比两种新辅助化疗方案和新辅助放化疗方案的III期临床研究结果可能会改变他们的临床实践。

PALACE-1研究的设计

李鹤成教授：PALACE-1研究是一项单中心，单臂的Ib期临床研究，主要终点是评估联合治疗方案的安全性，次要终点包括可行性，放射影像学和病理学应答。可行性是评估患者是否能在完成新辅助治疗方案的4-6周后接受根治性手术。放射影像学和病理学应答根据RECIST1.1标准评估。

在37例未经治疗的可手术的局部晚期食管鳞癌中最终筛选入组了20例符合要求的患者， 排除了患有自身免疫性疾病，间质性肺炎，接受免疫抑制剂和化疗，放疗，靶向药物治疗，或免疫治疗的患者。

最后，19例（95%）完成术前的新辅助联合治疗方案，18例完成了根治性手术。

帕博利珠单抗联合同步放化疗新辅助治疗的安全性数据

李鹤成教授：所有的20例患者出现了任意级别的不良反应。最常见的不良反应是白细胞减少（100%）,淋巴细胞减少（100%）， 贫血（80%）， 食管炎（55%）， 脱发（55%）和乏力（55%）。多数不良反应为1-2级。65%的患者出现3级或以上不良反应。最常见的3级不良反应是淋巴细胞减少（92%）。这些不良反应属于临床上可以接受的范围。

完成新辅助治疗到接受手术的中位间隔时间是42.5（32-64）天，没有发现因治疗引起的手术延期。在18位接受手术的患者中，8例接受开放手术，10例接受微创手术。

帕博利珠单抗联合同步放化疗新辅助治疗的pCR率

李鹤成教授：18例接受根治性手术的患者中有17例得到R0切除， 10（56%）例获得肿瘤和淋巴结的完全病理学缓解（pCR 43.2% NEOCRTEC5010研究）， 有2例虽然获得完全缓解（CR），但术后病理学检查发现在淋巴结仍残留癌细胞。主要病理学缓解率（mPR）为89% （16例）。术后中位随访6.6（2.2-12.3）个月后，所有接受手术患者没有出现疾病复发。 

免疫联合新辅助治疗方案是否影响手术？

李鹤成教授： 我们知道，肺癌的靶向治疗确实会因为增加组织间的粘连度而增加手术的难度。但是我们的经验和其他中心的经验目前显示，在新辅助治疗方案中增加一个免疫治疗药物，并没有增加手术的难度。

其中一个原因是局部晚期肿瘤的手术切除本身就是一个比较有难度的手术，但是我们免疫联合放化疗的新辅助治疗其实是可以缩小肿瘤，降低肿瘤的分期，从而在一定程度上降低手术难度。而且在新辅助治疗方案中增加一个免疫药物也并没有增加组织间的黏连性。

PALACE-1研究的意义

李鹤成教授：PALACE-1仅是一个Ib期研究，其结果仅显示帕博利珠单抗联合同步放化疗新辅助治疗方案的安全性可接受，同时也是可行的。但是其疗效数据有待更大样本量的II期临床研究来验证。

多中心、单臂的PALACE-2研究已于2020年5月开始，旨在评估帕博利珠单抗联合新辅助同步放化疗对局部进展期食管鳞癌治疗的有效性。该研究计划入组143例患者，主要终点是pCR率， 以及术后pT0N0M0患者所占比例；次要终点是3年无进展生存率，3年总生存率，影像缓解率， R0切除率，以及新辅助治疗和围手术期并发症发生率。

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