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既往，复发/难治性T细胞急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤（T-ALL/LBL）由于其病情发展迅速，预后较差，治疗方案选择十分受限。在近期召开的2020 CSCO会议上，郑州大学第一附属医院张明智教授报告了自体CD7-CAR-T疗法治疗复发或难治性急性淋巴细胞白血病/淋巴母细胞淋巴瘤患者的最新研究结果。会后，医脉通有幸邀请到了张明智教授，谈一谈CD7-CAR-T疗法的选择之路，并进行了诊治经验分享，特汇总其精华，分享如下。

张明智 教授

教授，博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科主任

中华医学会肿瘤学分会常委

中国医师协会肿瘤医师分会常委

中华医学会肿瘤学分会转化医学专业组长

中国临床肿瘤学会（CSCO）中国抗淋巴瘤联盟专家委员会副主委

中国老年学会血液肿瘤委员会淋巴瘤分委会副主任

中国精准医学血液病专业委员会副主委

河南省医师协会肿瘤分会会长

河南省医学会肿瘤分会副主任

河南省抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任

河南省科技厅杰出人才

承担国家自然科学基金3项、省级和厅级科研项目19项

发表学术论文280篇（SCI文章120篇）,获省级科技奖6项

淋巴瘤免疫治疗国内最新进展

既往，淋巴瘤治疗主要以化疗为主，但部分患者可能出现原发/继发耐药，治疗选择较为受限。免疫治疗的出现，改变了淋巴瘤治疗的历史。

需要注意的是，免疫治疗与化疗是两个不同的概念，化疗主要是杀死敏感的肿瘤细胞，对于不敏感的肿瘤细胞，治疗难度较大；而免疫治疗可以清除体内最后一个肿瘤细胞，主要针对肿块小的患者，其肿块越小，治疗效果越好。由于免疫治疗是绝对值式的杀灭，因此，能清除微小残留病变，提高治愈率，最终实现完全治愈。

目前淋巴瘤的免疫治疗药物及疗法主要有以下几种：

针对CD20靶点药物利妥昔单抗，已在淋巴瘤领域应用了十余年，疗效确切。

抗体偶联药物（ADC），例如CD30靶点药物维布妥昔单抗（Brentuximab vedotin，BV），其构成中含有细胞毒素（MMAE，一甲基澳瑞他汀E），能阻断肿瘤细胞的增殖分裂，通过抗体将细胞毒药物带入肿瘤细胞内，从而杀死肿瘤细胞，因此，具有极强的抗肿瘤作用。

双特异性抗体，例如可同时作用于CD19与CD22靶点。此类药物对于患者的治疗更加有效，即使CD19靶点出现脱落或者改变，仍可通过CD22靶点发挥作用。

目前疫苗的研发和应用仍存在一些问题，尚未在临床上大量开展应用，但也是未来具有发展潜力的治疗选择之一。

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法属于细胞免疫治疗的一种，目前也在如火如荼地开展研究。在B细胞淋巴瘤的初步探索中，已显示出不错的疗效。

CD7-CAR-T细胞疗法的独特之处

2020 CSCO会议上公布的首个开放标签、单臂人体试验结果显示，自体CD7-CAR-T细胞治疗复发难治性T-ALL/LBL患者取得了显著的临床疗效。会后，张教授也跟大家介绍了CD7-CAR-T细胞疗法的选择之路。

他提到，首先，理想的CAR-T治疗作用靶点是在正常的组织不表达或者表达微弱，而在肿瘤细胞上高表达且稳定，CD7恰好符合这一标准。研究者通过对100多例手术后的正常组织进行观察，发现CD7在正常组织中几乎不表达，或者在某些组织低表达，因此，使用CD7-CAR-T细胞治疗可避免既往CAR-T细胞治疗后出现毒副作用影响正常组织细胞（如脑、心脏、肝脏等）的弊端。

然而，并非所有抗原均可作为CAR-T细胞治疗的靶点。有些抗原能激发免疫反应，有些抗原不能，因此选择靶点后的第二步任务，就是将抗原提取出来，进行体内外的免疫反应，证实其可以激发免疫反应。当然，仅仅可以激发免疫反应仍不够，激发免疫反应的强度也是关键的要素。研究者通过一系列的试验，从上百个免疫抗原抗体反应中，甄别出高效的靶点，然后再进行临床试验。

需要留意的是，应用CAR-T细胞治疗B细胞淋巴瘤时，仅杀伤B细胞；而治疗T细胞淋巴瘤时，还需要避免CAR-T细胞之间的自相残杀。通过先进的纳米技术及内织网技术等，研究者可将CD7引入CAR-T细胞内，使之不表达CD7，从而有效地避免了CAR-T细胞之间的相互干扰。

此外，选用了CD4、CD8阳性外周血T淋巴细胞制作CAR-T，而T-ALL/LBL肿瘤细胞一般不表达CD4、CD8，利用这一特性，可精准地提取正常T细胞，避免了肿瘤T细胞被制作为CAR-T回输造成污染。在克服了种种困难与障碍后，才进行了首个自体CD7-CAR-T细胞治疗复发难治性T-ALL/LBL患者的临床试验。

免疫单药与联合治疗的诊治经验分享

免疫治疗具有一个显著特点：在肿块较大、肿瘤细胞较多的情况下，其作用较为有限；而在肿瘤细胞比较少，例如小于1cm的肿块，甚至只是血液中存在少量瘤细胞的情况下，能够很好地发挥作用。这与传统化疗恰好相反，对化疗敏感的患者，肿块越大效能越大，肿块越小，其作用便大大降低。二者取长补短，相辅相成，可协同发挥作用。

许多肿瘤均有表观遗传学异常，比如甲基化、乙酰化等。存在甲基化、乙酰化的肿瘤，可能具有逃避特性；若先应用抗甲基化、抗乙酰化等表观遗传学治疗药物，再进行化疗或免疫治疗，可使患者达到临床获益。

再者，因存在免疫逃逸作用，正常T细胞无法攻击肿瘤细胞，而PD-1抑制剂的应用解放了T细胞，解除了免疫逃逸，因此，对于PD-L1高表达的患者，联合PD-1抑制剂治疗，能使后续表观遗传学治疗、CAR-T细胞治疗等发挥最大作用。此外，表观遗传学药物的使用能减少异基因造血干细胞移植后细胞因子释放综合征（CRS）、移植物抗宿主病（GVHD）的发生。

综上，如何合理地、综合地、有序地、科学地应用化疗药物、免疫治疗药物、表观遗传学药物、CAR-T细胞免疫疗法、造血干细胞移植等治疗方法，是目前亟待临床医生解决的问题。希望通过联合与综合治疗，能够使患者取得最大疗效，提高淋巴瘤的治愈率，从而造福更多的淋巴瘤患者！

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