*文中提及的“赫帕双靶”指曲妥珠单抗（赫赛汀）+帕妥珠单抗（帕捷特），文中提及的曲妥珠单抗指“赫赛汀”

电影《玩具总动员》讲述了两个玩具小伙伴胡迪和巴斯光年不小心置身屋外的世界后，相依为命，互帮互助，携手找到回家之路的故事。这一路，二者缺一不可。患乳腺癌是一件令人绝望的事情，但若是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性，又是不幸中的万幸。1998年起，乳腺癌进入精准治疗阶段，曲妥珠单抗获批上市，给了HER2阳性乳腺癌患者一剂强心剂。那么，曲妥珠单抗有没有像巴斯光年一样的小伙伴，可以联合起来提高疗效、携手共抗癌魔呢？医脉通有幸邀请到中科大附一院安徽省立医院潘跃银教授和中国科学技术大学附属第一医院沈爱宗教授，就赫帕双靶在HER2阳性乳腺癌中的应用进行分享。

医脉通：随着现代医学的发展与进步，曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合的赫帕双靶方案为HER2阳性乳腺癌患者带来更高获益。请您谈一谈这一创新治疗方案是怎样发挥抗肿瘤作用的？

潘跃银教授：过去HER2阳性乳腺癌预后较差，含HER2的二聚体可诱导促进有丝分裂信号，导致细胞增殖，从而引起乳腺癌。在HER2阳性乳腺癌中，HER2和HER3是最常见和最强效的致癌二聚体。

曲妥珠单抗结合HER2细胞外区的亚域Ⅳ，帕妥珠单抗结合HER2细胞外区的亚域Ⅱ，二者与HER2的不同区域相结合，更强效阻断HER2信号，二者具有互补的作用机制。帕妥珠单抗与曲妥珠单抗联用ADCC效应（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）叠加，具有协同作用，已在临床前研究中得到证实¹。

以曲妥珠单抗为基础的治疗是HER2阳性乳腺癌的标准治疗，然而，约50%的患者在12个月左右发生疾病进展。研究显示，曲妥珠单抗经治进展后，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗依然显示抗肿瘤活性²，在临床应用已得到证明有明显疗效，因此双靶时代对HER2阳性乳腺癌的结局有明显改变。

医脉通：请您谈谈赫帕双靶方案在HER2阳性乳腺癌中的临床疗效如何？

潘跃银教授：不同阶段的临床研究都已证明赫帕双靶方案对于HER2阳性乳腺癌疗效更佳。

早期新辅助治疗NeoSphere研究³已证明，赫帕双靶+化疗与曲妥珠单抗单靶+化疗的患者相比，病理完全缓解率（ρCR）显著提高（45.8% vs 29%）。5年数据显示赫帕双靶可以带来无进展生存期（PFS，86% vs 81%）和无病生存期（DFS，84% vs 81%）的获益。

早期辅助治疗APHINITY研究⁴表明，相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗使患者6年复发风险降低24%，绝对获益从3年的0.9%增加到2.8%。6年DFS率高达90.6%。淋巴结阳性的高危人群获益尤为显著。

晚期治疗CLEOPATRA研究⁵表明，相比于曲妥珠单抗单靶+化疗，赫帕双靶+化疗显著提高患者的客观缓解率（ORR）、PFS和总生存期（OS）。随访8年，不仅将PFS从12.4个月延长到18.7个月，并且将总生存期从40.8个月延长到57.1个月。不论既往（新）辅助是否接受过曲妥珠单抗治疗，PFS和OS获益相似。这在以前HER2阳性晚期乳腺癌中难以想象，国际上对于双靶方案治疗HER2阳性乳腺癌的研究数据鼓舞人心，近几年在讨论HER2阳性乳腺癌进入治愈的阶段。

中国PUFFIN研究⁶显示，结果与CLEOPATRA研究相似。赫帕双靶+化疗较曲妥珠单抗单靶+化疗患者的复发和死亡风险降低了31%；双靶组的中位PFS为14.5个月，单靶组为12.4个月；双靶组ORR为79.0%，单靶组为69.1%。这两个研究结果，在真实世界研究中也得到了验证。

医脉通：赫帕双靶方案的安全性如何？双靶与单靶相比是否会增加不良反应？

潘跃银教授：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛的联合方案大多数不良反应为1-2级，并且主要发生在与多西他赛联合用药期间；并不增加症状性或无症状性心功能不全的发生率，没有发现与帕妥珠单抗相关的累积性或迟发性心脏毒性证据。

Meta分析显示⁷，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛相比，显著降低死亡率、显著改善HER2阳性晚期乳腺癌患者OS和PFS，且未增加不良事件发生率。总体上，化疗联合赫帕双靶方案是比较安全的治疗选择。

医脉通：近年来，除了原研曲妥珠单抗，它的生物类似药也相继问世，这些药是否能完全代替原研曲妥珠单抗？

沈爱宗教授：原研药，即生物创新药，经过大量的临床实践，疗效和安全性具有充足的临床证据支持。有>700项临床研究数据证实了原研曲妥珠单抗的疗效和安全性。

作为一种生物制剂，原研曲妥珠单抗具有复杂且难以复制的特征。其分子量较大，比化学药物大100倍以上；存在多级复杂结构；异质性大，潜在变异体可能有1亿个；理化性质与内部结构高度相关，细微差异可能导致疗效安全性的变化；并且生产工艺复杂，任何微小的改变均可能影响生物制剂的疗效和安全性。

原研药与生物类似药的开发过程不同，原研创新药基于大量临床研究数据，全面评估疗效和安全性；与标准治疗方案相比，原研药的疗效和安全性均更优；原研药采用优效性评价疗效和安全性，而生物类似药是等效性评价。

可互换性是生物药互换使用的必要前提，但相似产品互换使用并未增加患者获益；临床医生在生物药互换使用时必须进行临床监测；国内尚无互换相关的法律法规，目前仅FDA首次指出由FDA批准的生物类似药在适合的情况下可替换原研药使用，目前国内无相关产品。

目前为止，所有赫帕双靶相关的联合用药临床研究，均是原研曲妥珠单抗与帕妥珠单抗联合；目前生物类似药与帕妥珠单抗联用并无临床试验数据证明其疗效，因此外推使用有风险。

赫帕双靶方案是国内外权威指南唯一推荐的HER2阳性早期乳腺癌患者新辅助、辅助治疗的双靶治疗方案，同时也是HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线标准治疗方案。

因此，基于大量临床试验的循证数据，原研曲妥珠单抗优于生物类似药。在临床上一定要遵循安全有效、经济适当的原则推荐患者用药。

参考文献：

1. Musolino A, et al. J Clin Oncol. 2008 Apr 10;26(11):1789-96.

2. Scheuer W, et al. Cancer Res 2009; 69:9330–9336.

3. Gianni L,Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32.

4. Piccart M, et al.2019. SABCS. GS1-04.

5. Swain SM, et al. ASCO 2019, abstract 1020.

6. Xu BH, et al. 2019. ASCO.1026.

7. Tian T, et al. Int J Clin Pharmacol Ther. 2017 Sep;55(9):720-727.

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