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导读：2020年8月1日，“第二十三次全军内分泌代谢病学术大会暨全军内分泌代谢病学术线上会议”火热召开，在本届“全军会”上，来自北京协和医院内分泌科的肖新华教授以“GLP-1RA用于治疗2型糖尿病的临床专家共识解读”为题发表了精彩演讲。（扫描文末二维码，加入“医脉通-内分泌科”微信群）
肖新华教授的演讲主要包括“GLP-1RA的作用机制及其在指南中的地位”、“主要推荐意见——基于临床疗效与安全性”、“主要推荐意见——对心血管和肾脏结局的影响”、“GLP-1RA在T2DM特殊人群中的应用”、“GLP-1RA的不良反应及应对方案”五个部分。
GLP-1RA的作用机制及其在指南中的地位
1.GLP-1RA改善T2DM六大病理生理机制
GLP-1RA可改善如下图中糖尿病八大病理生理机制的六种。
除外降糖作用，越来越多的证据表明，GLP-1RA可通过多途径、多机制抑制动脉粥样硬化形成和进展，包括抑制氧化应激、减少sd-LDL、减少体内巨噬细胞及泡沫细胞、改善内皮功能。此外，其还可发挥通过ANP依赖途径降低收缩压等作用。
2.GLP-1RA得到ADA、AACE/ACE指南推荐
肖新华教授讲道：“基于GLP-1RA心血管，血压、血脂、体重的改善，特别是基于大量RCT研究的循证证据，我们看到有些GLP-1RA具有非常好的心血管保护效应，因此国际上权威指南包括ADA，AACE/ACE指南都把GLP-1RA类药物作为药物治疗的优先选择。无论从单药治疗的选择（仅次于二甲双胍），还是联合用药（二联三联），我们看到ADA、AACE/ACE指南都是优先推荐GLP-1RA进行联合，特别是对合并ASCVD和ASCVD高危因素/CKD/HF人群，建议起始或联合具有CV保护作用的GLP-1RA或SGLT-2i。”
关于注射治疗的选择：2020ADA指南进一步强调在进行注射治疗的选择时，如口服药无效，需要联合治疗考虑注射治疗的时，推荐GLP-1RA治疗优先于基础胰岛素，如果HbA1c仍不达标，这时候考虑增加基础胰岛素，选择胰岛素类似物或NPH，如果HbA1c仍不达标，进一步选择增加餐食胰岛素/预混胰岛素/胰岛素强化治疗方案等。
主要推荐意见——基于临床疗效与安全性
国内上市的GLP-1RA有以下7种。
1.GLP-1RA可否作为T2DM起始降糖治疗药物？
推荐意见：在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA可以作为T2DM起始降糖治疗药物选择之一（Ⅱa，B）。
意见解读：GLP-1RA单药可以显著降低T2DM患者的HbA1c，同时具有减重作用，单独使用发生低血糖的风险小，安全性良好。因此，在二甲双胍存在禁忌证或不耐受时，已获批单药治疗适应证的GLP-1RA（如度拉糖肽）可以作为T2DM（尤其是超重或肥胖患者）的起始降糖治疗药物选择之一。
并且有meta分析显示，GLP-1RA对亚洲T2DM患者的疗效（HbA1c、空腹血糖）优于非亚洲人群。
2.在以二甲双胍为基础的单药或联合治疗血糖控制仍不达标时，GLP-1RA可否作为二联或三联用药选择？加用GLP-1RA时需要注意哪些问题？
推荐意见：在二甲双胍单药治疗、二甲双胍联合SU或TZD治疗血糖控制仍不达标时，GLP-1RA可以作为二联或三联用药选择之一（Ia，B）。
意见解读：T2DM患者单用二甲双胍治疗血糖控制不佳时联合GLP-1RA的降糖效果显著优于联合DPP-4i、非劣于联合磺脲类或基础胰岛素，但在体重、低血糖事件以及血糖达标率方面二甲双胍联合GLP-1RA的表现更优。
考虑到SU与GLP-1RA均有促进胰岛素分泌的作用，二甲双胍联合SU治疗血糖控制仍不达标的患者加用GLP-1RA时建议适当减少SU的剂量，并加强自我血糖监测，以降低低血糖的发生风险；同样，二甲双胍联合TZD治疗血糖控制仍不达标的患者加用GLP-1RA时，也应特别关注低血糖事件。
3.GLP-1RA和SGLT2i联用效果如何?
推荐意见：GLP-1RA联合SGLT2i可显著改善血糖控制和多项心血管危险因素（IIb，B）。
意见解读：从作用机制和临床疗效来看，GLP-1RA和SGLT2i二者的降糖作用具有互补性，非降糖作用具有叠加性。但是，目前我国尚未批准GLP-1RA和SGLT2i联合治疗的适应证，如需二者联用，建议征得患者知情同意。
4.GLP-1RA可以和基础胰岛素联用吗？
推荐意见：使用基础胰岛素治疗血糖控制仍不达标者，加用GLP-1RA可以显著降低HbA1c水平，二者联用时需及时调整胰岛素的剂量，以降低低血糖风险（IIa，B）。
意见解读：GLP-1RA联合基础胰岛素可进一步优化血糖控制，减少基础胰岛素的用量以及胰岛素导致的体重增加，二者联用时应加强血糖监测，并根据患者的HbA1c水平及时调整胰岛素的用量。目前GLP-1RA利司那肽已在我国获批与基础胰岛素联用的适应证。
主要推荐意见——对心血管和肾脏结局的影响
1.GLP-1RA在合并ASCVD或心血管风险极高危的T2DM患者如何使用？
推荐意见：使用对于合并ASCVD或心血管风险极高危者，无论基线HbA1c或个体化HbA1c目标值如何，建议联合具有心血管获益证据的GLP-1RA，以降低心血管事件风险（I，A）。
意见解读：心血管疾病是T2DM患者最主要的死亡原因。基于目前已完成的CVOT研究结果，在我国已获批的GLP-1RA中，利拉鲁肽和度拉糖肽显示出了心血管保护作用，利司那肽和艾塞那肽的心血管效应为中性。贝那鲁肽和聚乙二醇洛塞那肽目前尚未开展CVOT研究。因此，对于合并 ASCVD或心血管风险极高危的T2DM患者，无论基线HbA1c或个体化HbA1c目标值如何，建议在二甲双胍基础上联合具有心血管获益证据的GLP-1RA；如果起始药物治疗时二甲双胍存在禁忌证或不耐受，GLP-1RA可以考虑作为一线用药。
2.GLP-1RA对T2DM合井HF患者是否有益？
推荐意见：GLP-1RA可以安全用于T2DM合并HF患者，但不能降低HF住院风险（I，A）；T2DM合并HFrEF患者在失代偿期建议慎用GLP-1RA（Ⅲ，B）。
意见解读：目前国际上已完成的7项大型CVOT研究的亚组分析结果表明，GLP-1RA未能带来HF获益。
GLP-1RA治疗可增加T2DM患者的静息态心率。而心率显著増加与严重HF患者的不良临床结局有关。因此，T2DM合并射血分数下降性心力衰竭（HFrEF）患者在失代偿期使用GLP-1RA时应谨慎。
3.GLP-1RA治疗可否为T2DM合并CKD患者带来获益？
推荐意见：对于T2DM合并CKD患者，可以考虑联合具有潜在的肾脏保护作用的GLP-1RA（I，A）。
意见解读：肾小球滤过率（GFR）和白蛋白尿的严重程度有助于预测T2DM患者的CKD进展风险。大量临床研究以及对CVOT的次要终点或探索性终点分析结果提示，GLP-1RA可以减少T2DM尿白蛋白排泄量，从而带来潜在的肾脏获益。
GLP-1RA在T2DM特殊人群中的应用
1.各类GLP-1RA在肝、肾功能不全患者中的应用
肾功能不全：GLP-1RA均可用于轻、中度肾功能不全患者，其中利拉鲁肽和度拉糖肽可用于重度肾功能不全患者，终未期肾病患者禁用。
肝功能不全：利拉鲁肽可用于轻、中度肝功能不全患者，度拉糖肽和利司那肽的使用不受肝功能不全的限制。
2.老年人群
研究显示，度拉糖肽治疗年龄＜60岁和≥60岁组患者HbA1c降幅相似；利拉鲁肽治疗年龄＜65岁和≥65岁组患者HbA1c改善和达标率相似；利司那肽也得到了相似的结果。
3.儿童及青少年
研究显示，利拉鲁肽可显著降低10-17岁T2DM患者HbA1c，提高血糖达标率。美国FDA于2019年批准利拉鲁肽注射液用于治疗≥10岁的儿童T2DM患者，但我国尚未批准任何GLP-1RA用于18岁以下儿童和青少年糖尿病的治疗。
4.妊娠或哺乳期妇女
不推荐妊娠或哺乳期妇女使用GLP-1RA。
妊娠妇女：由于缺乏在妊娠妇女中开展的高质量研究，因此，在妊娠女性中使用GLP-1RA的安全性未知，不推荐在妊娠妇女中使用。
哺乳期妇女：由于许多药物经乳汁分泌，且部分GLP-1RA药物在动物实验中被证实可经乳汁分泌，因此，不推荐哺乳期妇女使用。
GLP-1RA的不良反应及应对方案
1.胃肠道反应及应对方案
恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应较常见，一般随着治疗时间的延长而逐渐耐受。
应对方案：临床使用可从小剂量起始，逐渐加量，不耐受者应停药并及时更改为其他治疗方案。GLP-1RA所致的胃肠道反应可能会加重伴有严重胃肠道疾病（如重度胃轻瘫、炎症性肠病）T2DM患者的胃肠道不适，因而在此类患者中不推荐使用。
2.低血糖及应对方案
GLP-1RA单独使用极少发生低血糖，但与其他降糖药物（如SU、TZD、胰岛素）联用时低血糖发生风险增加。
应对方案：如果患者已经采用不包含GLP-1RA在内的二联或三联降糖治疗方案，且HbA1c已达标，而基于患者的合并症情况（如合并ASCVD、CKD或肥胖）需要加用GLP-1RA时，可以考虑停用一个二甲双胍以外的降糖药物或减少其剂量。
3.急性胰腺炎及应对方案
近期的Meta分析和CVOT研究均显示，与安慰剂相比，GLP-1RA治疗未增加急性胰腺炎的发生风险。
应对方案：虽然临床使用中曾报告GLP-1RA相关的急性胰腺炎的发生，但出于安全性考虑，不推荐有胰腺炎病史或高风险的T2DM患者使用GLP-1RA。
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