多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma, MM）是血液系统第二大常见恶性肿瘤，是起源于恶性浆细胞克隆增殖性疾病，目前仍不能治愈。根据  NCCN、ESMO、mSMART 3.0 这几项权威指南，无论是适合移植还是不适合移植的 NDMM 患者， RVd 方案（来那度胺/硼替佐米/地塞米松）已成为新诊断多发性骨髓瘤（Newly Diagnosed MM, NDMM） 患者诱导治疗的首选推荐。原计划在德国法兰克福举办的第 25 届欧洲血液学会年会（European Hematology Association, EHA）将于 2020 年 6 月 11-21 日首次以虚拟会议的形式呈现。本文有幸邀请到复旦大学附属中山医院血液科主任刘澎教授，对本次大会 NDMM 领域尤其是高危患者的研究进展作以解读。

专家介绍

刘澎 教授

主任医师，博士生导师

复旦大学附属中山医院血液科主任

复旦大学「校聘关键岗位」引进人才

上海市卫生系统优秀学科带头人

上海市医学会血液学专科分会副主任委员

上海市肿瘤防治联盟淋巴瘤专委会主任委员

中华医学会血液病学分会委员

中国医师协会血液科医师分会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会委员

中国生物医学工程学会干细胞工程技术分会副主任委员

主持国家自然科学基金（3项)

获得中华医学科技奖、江苏省青年科技奖及江苏省科技进步奖等科技奖励

RVd 基础上联合新药是否更有效？

近日《临床肿瘤学杂志》（JCO）发表的一项纳入 1928 例 NDMM 大样本真实世界数据显示，一线 RVd 诱导治疗后 ORR 达 97.1%，后续接受移植/不移植联合维持治疗，患者中位 PFS 达 65 个月，OS 达 126.6 个月，但高危（High Risk, HR）患者的生存期相比标危患者依然较短，细胞遗传学高危 MM 的治疗仍是目前临床上的治疗难点。今年 EHA 公布了两项 Elotuzumab 联合 RVd 在 NDMM 和 HR NDMM 中的探索数据。

GMMG-HD6 研究【摘要号 S203】：RVd 诱导基础上联合 Elotuzumab 并未改善缓解率

Elotuzumab 是一种靶向细胞表面蛋白 SLAMF7（也称作 CS1，它存在于骨髓瘤细胞和 NK 细胞）的单克隆抗体。它通过直接靶向骨髓瘤细胞、增加 NK 细胞杀伤骨髓瘤细胞。该药单药治疗复发/难治性 MM 的活性并不显著，但与其他抗肿瘤药物（如来那度胺或硼替佐米）联合应用时，抗骨髓瘤活性非常显著，改善了患者的反应率和临床预后。

GMMG-HD6（NCT 02495922）是一项多中心随机对照 III 期研究，评估在适合移植的 NDMM 中，诱导方案 RVd 联合或不联合 Elotuzumab 的可行性、有效性和安全性。

经过 4 个周期诱导 RVd 方案联合或不联合 Elotuzumab 研究结果显示，总有效率（ORR, ≥PR） RVd 组为 85.6%，Elo-RVd 组为 82.4%（p=0.35）。非常好的部分缓解率（VGPR）RVd 组为 54%，Elo-RVd 组 58.3%（p=0.35）。完全缓解率（CR）目前仍在评估中。

可以看出，在适合移植的 NDMM 患者中，4 个周期 RVd 诱导治疗基础上联合 Elotuzumab 并没有提高缓解率。联合 Elotuzumab 在后期（如巩固治疗后）是否会产生更好的反应率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）获益需要在本研究最终分析中得出结果。

SWOG-1211【摘要号 S201】：首个针对高危 NDMM 的随机研究，RVd 诱导和维持基础上联合 Elotuzumab 并未改善高危 NDMM 患者预后

SWOG-1211（NCT01668719）是一项随机 II 期研究，在高危 NDMM 患者中比较 8 个周期 RVd 诱导和维持基础上联合 Elotuzumab 直到疾病进展。允许干细胞采集，但自体干细胞移植（ASCT）被推迟到疾病进展。HRMM 的定义如下：基因表达谱高危（GEP）、t(14;16)、t(14;20)、del(17p)或 1q21 扩增、原发浆细胞白血病（pPCL）和升高的血清乳酸脱氢酶 LDH (> 2X ULN)。主要研究终点是 PFS，次要研究终点包括总反应率（ORR）、不良事件（AE）、严重不良事件（SAE）和 OS。采用 IMWG 2009 评估标准。

研究纳入 103 例可评估患者，中位随访 53 个月，72% 的患者经历 >3 级 AE，除了 >3 级感染和 >3 级 PN，未观察到其他安全性数据方面的差异。

这是迄今为止第一个针对高危 MM 人群中的随机研究，在 RVd 诱导和维持中加入 Elotuzumab 并没有改善患者的预后。然而，本研究两组的 PFS 和 OS 均超过了最初的统计假设，证实了 PI / IMiD 联合维持治疗在高危患者中的重要作用。SWOG-1211 数据将作为未来高危骨髓瘤临床试验的重要基石。

二代 PI 能否提高疗效？

目前，MM 的治疗已经进入第二代蛋白酶体抑制剂（Proteasome Inhibitor，PI）的时代，NCCN 指南推荐 RVd 方案之外，也推荐了卡非佐米（Carfilzomib）和伊莎佐米作为一线诱导方案治疗 MM。在 RRMM 人群中卡非佐米与硼替佐米的头对头研究（ENDEAVOR），显示出卡非佐米在缓解率和生存方面的优势。卡非佐米是新一代高度选择性且不可逆结合的 PI，可以克服硼替佐米的耐药性和因脱靶效应而引起的周围神经病变（peripheral neuropathy, PN）。卡非佐米可能是目前抗骨髓瘤效果最佳的 PI 类药物。

卡非佐米联合 Rd / Td 可以克服 NDMM 患者高危细胞遗传学不良预后【摘要号 EP961】(NCT02891811)

与标危患者相比，高危细胞遗传学患者的预后较差，因为许多药物或方案未能克服这些患者较高的死亡风险。该研究旨在探索不适合移植的 NDMM 患者中，以卡非佐米为基础方案的反应率和生存率，评估卡非佐米能否克服高危细胞遗传学的不良因素 [高危细胞遗传学包括 t(4;14)、del(17p)、1q21 扩增]。

146 例 NDMM 患者中，有 87 例被纳入这项 II 期随机研究（中位年龄：75岁）。

治疗方案：患者接受卡非佐米第 1 周期：20mg/m² 第1、2 天，27mg/m² 第8、9、15、16 天；第 2 周期：27mg/m² 第1、2、8、9、15、16 天；第 3-9 周期：56mg/m² 第1、 8、15 天。每周接受地塞米松 （≥75 岁患者 20mg）和来那度胺 25mg  第  1-21 天，或沙利度胺 100mg/天，第 1-28 天(≥75 岁患者 50mg)。9 个周期后 ≥SD 患者随机分配卡非佐米 56mg/m²（或最后耐受剂量）第 1 、15 天， 4 周一疗程，或控制一年。FISH按推荐标准进行检测。在达到 CR 或 VGPR 的患者中进行流式 MRD 检测，灵敏度为 10^-6。

中位随访时间为 11.9 个月。87 例患者中有 76 人完成了 ≥1 个疗程。由于研究仍在进行，对两组（KRd 和 KTd）的反应率和生存数据进行了合并。患者根据 HR [包括t(4;14) ± del(17p)]，HR ± 1q21（HR伴或无1q21 扩增），SR（没有综上高危因素）归为三组。35 例患者中，18 例（51.4%）获得 MRD-。

HR 组与相应 SR 组 PFS 无差异（HR，中位未达到，p=0.325；HR ± 1q21，中位未达到，p=0.431，图1A）。同样的，HR 组和 SR 组患者的 OS 无差异（HR，中位未达到，p=0.903；HR ± 1q21，中位未达到，p=0.879，图1B）。

研究结果表明在纳入的高危和标危细胞遗传学患者中，卡非佐米联合 Rd 或者 Td 显示出很高的 ORR 和 VGPR。在检测的人群中有 51.4% 患者获得 MRD-。无论细胞遗传学标危还是高危的患者 PFS 和 OS 均无差异，显示出卡非佐米可以克服高危细胞遗传学不良预后的疗效。 

专家点评

刘澎教授指出，上述研究结果再次奠定了 RVd 一线首选方案的坚实基础，对于高危 NDMM 患者卡非佐米为基础的方案有效改善细胞遗传学不良预后。卡非佐米显示出令人鼓舞的疗效，为高危患者带来生存获益，NCCN 指南也推荐 KRd 为适合移植和不适合移植骨髓瘤患者的一线诱导方案，为卡非佐米在一线骨髓瘤的治疗再添力证。

参考文献：

1. GMMG-HD6 研究【摘要号 S203】Prof. Hartmut Goldschmidt.

2. SWOG-1211【摘要号 S201】Prof. Dr. Saad Usmani.

3. KRd / KTd【摘要号 EP961】Prof. Dr. Heinz Ludwig.

4. J Clin Oncol 2020 Apr 16; JCO1902515.

5. Cancer. 2018 Oct 15;124(20):4032-4043.

6. N Engl J Med. 2015 Jan 8;372(2):142-52.

7. Lancet Oncol. 2016 Jan;17(1):27-38.

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