胃肠道间质瘤（GIST）是最常见的消化道间叶组织来源肿瘤，存在PDGFRA 外显子18突变的GIST患者约占1.2%-12.8%。GIST患者对放化疗不敏感，因此，目前晚期GIST患者的治疗仍以依次使用酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为主；然而，携带血小板衍生生长因子受体α（PDGFRA）外显子18 D842V突变的GIST患者对目前获批的TKIs均不敏感。在此背景之下，精准靶向治疗应运而生。
近期，GIST领域备受关注的VOYAGER研究，一项Avapritinib（BLU-285）对比
医脉通：近期，GIST领域备受关注的关于Avapritinib的III期研究——VOYAGER研究初步结果发布，能否请您简单地介绍一下这项研究的主要结果，您对此有何看法？
李健教授：首先，Avapritinib的出现，改变了GIST领域近十年来没有新药更新的状况，因此，备受临床医生与患者的关注。其次，Avapritinib在此前的NAVIGATOR I期临床研究中显示出了良好的抗肿瘤活性；同时，除了KIT 17突变，Avapritinib还可抑制瑞戈非尼不能抑制的D186V突变、PDGFRA D842V突变等。因此，业界对于VOYAGER研究这个大规模的、前瞻性的、随机对照的III期临床研究的期待值很高，这类研究的结果通常可以作为循证医学证据，或者作为指南推荐，也可能改变我们临床上GIST领域治疗的格局。
VOYAGER研究的主要终点是PFS，公布结果是Avapritinib对比瑞戈非尼是4.2个月vs 5.6个月，Avapritinib未在PFS上显示出显著优势。这个结果令人意外，一是认为Avapritinib结果应该更好一些；二是瑞戈非尼在既往III期临床试验中PFS为4.8个月，此次数据比它上市时的数据更长。另一个备受关注的数据是客观缓解率，这代表着患者用药后的肿瘤退缩情况。既往在GIST领域里，一线使用
目前研究只披露了以上两个数据，一个令我们出乎意料，另一个提示Avapritinib具有较好的缓解作用。我们也期待在今年ESMO上有更多非常细节的数据发布，这将对我们如何更加客观准确地评价这个药物起到非常重要的作用。
医脉通：VOYAGER研究中，Avapritinib未在主要终点PFS上显示出较优结果，您认为其主要原因可能有哪些？
李健教授：结合本中心入组患者的具体情况分析，VOYAGER研究未在PFS上显示出较优结果的原因可能不在于Avapritinib药物本身，而在于研究设计。
➤第一，优势人群的选择。
Avapritinib是高效KIT/PDGFRA抑制剂，而VOYAGER研究将全体耐药患者作为研究对象，未精准地选择优势人群，因此，未能体现出其在PFS上的疗效。这也是临床实验设计中经常面临的一个矛盾，到底应该选择整体人群还是优势人群入组。从医生的角度讲，我更倾向于精准化治疗，希望每个药物均可选取有效人群进行研究。
➤第二，对照治疗药物的选择与交叉设计。
VOYAGER研究选择了瑞戈非尼作为对照药物，该药具有很强的抗血管生成作用，这在一定程度上影响了PFS结果的评估。其次，试验中交叉设计的因素对本次研究结果也有所影响。这是一个开放标签的临床试验而非双盲试验，受试者与研究者均知晓其所服用的药物，从伦理学的角度讲，我们希望每例患者均有机会能接受新药的治疗，因此，瑞戈非尼组进展的患者允许交叉到Avapritinib组，这也使得瑞戈非尼治疗组的患者无形之中将瑞戈非尼治疗疗程拉到了最大极限，但是Avapritinib组患者若发现治疗无效，因为各种原因可能就出组了，这也是其中一个客观因素。
➤第三，研究设计中关于减量标准过于严格。
VOYAGER研究中两个方案的剂量降低程度有所差异。Avapritinib标准剂量是300mg（每片100mg），降一个级别，剂量降低33%，而瑞戈非尼剂量为160mg（每粒40mg），降一个级别，剂量降低25%，同理，再往下降一级，瑞戈非尼减量50%，而Avapritinib减量67%。因此，两组方案减量程度的不同可能对试验结果造成影响。
在毒副反应的处理上，VOYAGER研究设计中针对AE的药物减量标准过于严格，很多患者出现一些未影响生活质量/脏器功能的实验室异常时（如CK与
医脉通：作为全球III期VOYAGER研究在中国的主要研究者，能否请您分享一下关于Avapritinib的临床使用经验与体会？
李健教授：我们参与了VOYAGER研究以及既往的I/II期临床研究，目前看来可能是国内使用Avapritinib药物最多的中心。在不影响研究数据的前提下，我想跟大家分享一些体会。
第一点，虽然VOYAGER研究PFS结果未显示出统计学差异，但我们依然认为Avapritinib是一个很好的治疗药物。无论是在VOYAGER研究还是既往的I/II期临床研究中，Avapritinib在可能有效的人群中均显示出了临床疗效，例如PDGFRA D842V突变的患者，几乎全部有效；还有继发KIT 17突变的患者，这类人群大多数也有效，已经达到了初始预计效果。今后Avapritinib如果在中国获批上市，主要治疗的两类人群可能依旧还是PDGFRA D842V突变与继发KIT 17突变这两类人群，至于该药物对其他类型的GIST患者是否有效，我们还要看后续研究中具体细节数据的公布。
第二点，在药物安全性方面，中国人群在药物使用过程中与西方人是有所差异的，实际上所有的TKI药物均是如此。因为中国人群的平均体重小于西方人群，因此，我们使用相同的药物剂量可能会造成不同的毒性反应。例如，中国人群的血液学毒性可能会稍多一些，当然主要也根据研究数据判断。Avapritinib在使用过程中，出现
第三点，Avapritinib所致的肿瘤退缩非常显著，在VOYAGER研究中Avapritinib组患者有17%的肿瘤缓解率，显著高于已上市的二三线TKI药物。肿瘤退缩为患者赢得了通过外科手术获得二次肿瘤切除的机会，这可能远优于仅靠一个药物所带来的益处。也希望未来，能有机会开展一些Avapritinib作为转化治疗或新辅助治疗的研究，进行一系列的探索。
医脉通：2020年1月，Avapritinib获FDA批准上市，成为目前全球首个且唯一一个针对PDGFRA外显子18突变的GIST精准靶向治疗药物；2020年4月，NMPA也受理了Avapritinib用于晚期GIST患者两个适应症的上市申请。您认为，VOYAGER研究结果的公布是否会影响该药物后续在中国的上市？Avapritinib上市对于中国患者有哪些意义？
李健教授：一个III期的临床研究结果的公布可能对它后续的药物申报具有一定的影响，这种影响的多少具体还是需要国家药品审评中心（CDE）评估的。
在我看来，PDGFRA D842V突变目前没有药物可以治疗，因此，这个适应症未来肯定能够获批；另一个是申报四线治疗的适应症，从既往Avapritinib在国外进行的四线临床研究数据与国内I/II期研究中的四线人群数据来看，Avapritinib依旧显示出了它的优势。因此，VOYAGER研究未达到主要终点，并未影响该药物在优势人群与四线治疗中的疗效。
所以说，如果CDE在考虑药物审批时，有机会听到临床医生的看法就好了，因为临床看到的不只是这些临床研究数据，而是亲身经历了患者的整体治疗过程，可能有更多的治疗感受。
医脉通：日前，NMPA已受理了Avapritinib用于晚期GIST在国内的上市申请，Avapritinib在国内获批指日可待。您认为Avapritinib的应用前景如何？您对此有什么展望与期许？
李健教授：首先，从药物可及性方面来讲，患者对Avapritinib这个药物的迫切性还是很强的，国内越早地批准Avapritinib药物上市，患者越有可能尽快地使用这个药物进行治疗，这对于医生与患者来讲，均是一个福音。
对于PDGFRA D842V突变的患者，既往缺少可用药物，而Avapritinib几乎可以达到100%的有效率；对于KIT 17等突变的患者，常规治疗失败后，也有了可选的四线治疗药物，患者可以最大限度地受益，医生也可以避免出现超适应症使用的情况。此外，对于复发转移灶特别多的患者，通过Avapritinib转化治疗，能否将一些患者转化为可手术人群，从而达到临床获益。当然，其他人群能否通过Avapritinib治疗获益，还需要进一步探索。
因此，未来Avapritinib的上市，不仅会给患者带来新的治疗机会，同时也为临床医生带来更多的用药实践机会，包括针对这个药物开展一些新的科学研究的机会。
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