作者：谭友文 江苏大学附属镇江三院
本文为作者授权医脉通发布，未经授权请勿转载。
上期回顾：ALP与GGT异常升高，究竟是何原因？｜识“片”寻病
ALP和GGT升高最常见的病因为胆汁淤积性疾病，肝内和肝外淤积为诊断思路。但在临床工作中，想要明确寻找到一个个的病因却并非易事。在上一期文章中，笔者阐述了一例很可能为卵巢肝脏转移瘤的ALP与GGT升高的病例，受到关注，同时也受到一定的质疑。确实，未见肿瘤而诊断肿瘤不仅需要勇气，还需要更多的支持证据。对于上期的病例，我们会继续随访。
本期，笔者将再分享一例不明原因的ALP与GGT升高。诊断证据是否足够？欢迎各位讨论。
病例分享
女性，32岁，本地人，9岁时因“急性
2006年10月13，患者的肝功能主要指标为：ALT 153U/L，GGT 257U/L，ALP 336U/L，TBIL 15.6 μmol/L（图1）。未能明确病因，具体治疗不详。
图1 患者的肝功能生化指标（2006年10月13）
2008年，患者妊娠3个月后出现黄疸、皮肤瘙痒等症状，诊断为“妊娠期肝内胆汁淤积综合征”（Intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP），流产，未再继续妊娠。同年，患者因胆石症行胆囊结石切除术+T管引流，手术中发现已进展为肝硬化。
2012和2014年，患者分别再次因胆汁瘀滞去上海某综合性医院和某专科住院治疗两次，均诊断为“肝内胆汁淤积”，病因仍未明。主要生化指标为（2014年）：TBIL 36 Umol/L, ALT 131 U/L ，ALP 356 U/L ，GGT 331 U/L。期间曾服用中药等治疗。多次B超检查提示“肝硬化”。
2018年4月4日，患者因为“乏力、尿黄”入我院治疗，查肝功能：TBIL 59.8 µmol/L，DBIL 39.9 µmol/L，TP 55.8 g/L，ALB 34.5 g/L，ALT 123 U/L，AST 223U/L，ALP 371 U/L，GGT 252 U/L。
图2 患者的
进一步检查：（1）凝血试验结果：PT 16.3，INR 1.43，APTT 44.1；（2）WBC 2.71×10^9/L，RBC 3.77×10^12/L，Hb 120 g/L，PLT 67×10^9/L；（3）自身抗体ANA、AMA、GP210、SP100、SLA、LC-1等均阴性，IgG 11.4 g/L（<17.1 g/L），IgM 1.2 g/L（<4 g/L）。
排除病毒性肝炎，无饮酒史，家族中无类似病史，其母已故（车祸）。
肝脏病理
最后，我们给患者做了肝穿刺活检。
（笔者注：“不明原因肝病、肝硬化”，最需要做的恐怕就是肝脏病理学检查了，可是该患者从9岁出现肝功能异常以来，辗转多家医院，其中不乏国家级医院，竟未行一次肝
图3 患者病理检查结果[A：假小叶形成（HE, ×100）；B：“空白带”（Masson stain, ×100）；C：胆管缺乏（CK19 immunohistochemical stain, ×100）；D：铜染色阳性（rhodamine stain, ×400）]
病理诊断（图3）：胆汁性肝硬化，胆管缺乏症。
我们常将病理诊断称为金标准，将病理归为“最后的诊断”，其实不然。特别是对于不明原因肝病来说，很多时候病理结果无法“一锤定音”，但可以给我们明确方向，梳理思路，缩小范围。
这一例便是如此，病理检查使我们锁定“胆汁性肝硬化，胆管缺乏症”，和临床长期的ALP、GGT升高相一致，为胆汁淤积性疾病，病变在胆管系统。
基因诊断
当临床病史、检验及病理不能使我们明确诊断时，考虑基因检测。检测了患者肝内胆汁淤积性疾病的相关基因后，在ABCB4发现了一杂合错义突变：ex13 c.1531G>A（p.A511T）（图4）。
图4 基因测序发现患者存在ABCB4_ex13 c.1531G > A（p.A511T）基因突变
查阅文献后我们得知，该突变为致病性突变。
我们最后诊断为：
PFIC3相关知识
进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组常
根据其致病基因不同，PFIC主要分为3型：
（1）PFIC1由ATP8B1基因突变引起，导致该基因编码的P型ATP酶-FIC1缺陷；
（2）PFIC2源于编码胆盐排泄泵（bile salt export pump，BSEP）蛋白的基因ABCBI1突变；
（3）PFIC3为编码多药耐药糖蛋白（MDR3）的ABCB4基因的突变。
其他PFIC还包括PFIC4及PFIC5，分别有TJP2及NR1H4基因突变引起。PFIC3发病稍晚，通常在出生后的头几年发病，少数会在学龄期甚至青少年时期才起病，表现为胆汁淤积和瘙痒，但瘙痒程度较PFIC1和PFIC2轻。
ABCB4基因疾病谱
PFIC3的致病基因MDR3突变所致的疾病谱广泛，包括妊娠期肝内胆汁淤积、药物性胆汁淤积、新生儿一过性胆汁淤积、胆结石、胆汁性肝硬化等。
图5 ABCB4基因多态性和基因突变所致临床表型
[来源：Gastroenterology. 2013 Jun;144(7):1357-74.]
图5非常形象地表明了ABCB4这个基因从基因多态性（低危）到基因突变（高危）导致的临床表型的多样性。
目前查阅到的ABCB4基因的变异，其明确致病的为37个，更多的是不确定（107个）。
诊断证据足够吗？
需要指出的是，PFIC3是常染色体隐形遗传性疾病。我们的医学常识告诉我们，人有两条染色体，含等位基因，一个染色体上的突变不足以致病，只是携带者，单一个杂合突变不是确定基因性疾病证据。
但临床诊断的“金标准”到底是什么？
医生诊断疾病依赖病史+检验+影像+病理+基因分子诊断等等。可以说，任何环节都是“金标准”，又都不是。我们不能说CT没有“快进快出”就不够诊断HCC，也不能说AFP不高就能排除HCC，更绝对不能因为肝穿刺未发现假小叶而绝对排除肝硬化。
那为什么基因诊断证据不足呢？
这是一个非常专业的问题，笔者也在努力学习中，可能原因如下：
➤ 存在外显子水平的缺失以及是否有部分编码区没有被覆盖？
➤ 存在非常罕见的同义突变？
➤ 这个基因是否存在显性负效作用？
➤ 存在具有较大剂量效应的SNP?
➤ 存在内含子突变引起的可变剪接？
诊治体会
虽然商业的基因检测未发现该患者存在更高危的ABCB4基因突变，但她显然不是携带者。根据病史，家族史（其亲属有同样的突变）和病理等综合考虑，最后请教了遗传学专家以及国内权威的肝病遗传学专家，认为现有证据足够PFIC3的临床诊断。同时进行文献检索发现，这一突变位点在大中华区未曾有过报道。我们将本病例进行整理，最后撰写论文并发表（YW TAN,et al. World J Gastroenterol 2018,24(41): 4716-4720）。
(本网站所有内容，凡注明来源为“医脉通”，版权均归医脉通所有，未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将追究法律责任，授权转载时须注明“来源：医脉通”。本网注明来源为其他媒体的内容为转载，转载仅作观点分享，版权归原作者所有，如有侵犯版权，请及时联系我们。)
