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黄鹤楼迎鸿俦客，古琴台逢翘楚才。2019年中国肿瘤标志物学术大会暨第十三届肿瘤标志物青年科学家论坛，于12月6-8日在武汉欧亚会展国际酒店顺利召开。来自全国各地肿瘤标志物领域的同道、精英，与您一起在美丽的江城武汉，共享学术盛宴！会议期间，中国医科大学附属第一医院的曲秀娟教授为大家分享了胃癌免疫治疗标志物探索的主题报告。

 曲秀娟教授

免疫治疗获批之前，胃癌的总体5年生存率仍仅为31%，免疫治疗时代来临，全球胃癌患者的生存率获得显著改善，但总体预后仍较差。

免疫治疗在胃癌领域临床实践中的困惑

晚期胃癌三线免疫治疗的有效率不高（12%），如何提高有效率是目前面临的问题，免疫治疗可以使部分患者获得长期生存，如何选择优势人群也是面临问题之一。

MSI-H可能提示PD-1抗体的治疗疗效更好

KEYNOTE-059队列中，在MSI-H肿瘤中，ORR和DCR分别为57%和71%，而在非MSI-H肿瘤中为9%和22%（n=167）。

在KEYNOTE-061研究中，虽然CPS＞1患者未达到研究终点，但在MSI-H亚组分析中显示该亚组获益更明显。

高TMB可能预示PD-1治疗疗效更好

一项Ib/II期研究中，评估了特瑞普利单抗单药或联合化疗在化疗难治性或初治的晚期胃癌、食管鳞状细胞癌、鼻咽癌和头颈部鳞状细胞癌中的安全性和活性。在化疗难治性晚期胃癌队列中，与低TMB组相比，高TMB组具有显著更优的OS。

新生抗原越高，免疫治疗疗效可能越好

EBV可能提示PD-1治疗疗效更好

一项来自韩国的回顾性研究中，在61例帕博利珠单抗治疗的转移性胃癌患者中，6例患者为EBV+患者，且研究还发现，EBV+患者的ORR为100%。

病例——晚期胃癌单免疫治疗

1例67岁男性患者，ECOG评分为1，因“胃胀，反酸3个月”就诊，患者接受了胃镜、病理检测（PD-1阴性，PD-L1阴性CD3阳性，CD8阳性，MSH6[80%+]，PMS2[80%+]）、和基因检测（MSI-H，TMB:94.3个突变/Mb，ERBB1未检测到扩增），结合多项影像学检查最终诊断为胃恶性肿瘤（T4N+M1，胰腺、左锁骨上淋巴结，腹膜后多发淋巴结转移）。患者始时纳武利尤单抗治疗12次，4周期疗效评价为部分缓解。

高PD-L1可预测肺癌免疫治疗疗效，但在胃癌等肿瘤PD-L1的预测作用尚不明确，在CheckMate 032研究中，CPS与OS获益显著相关，尤其在纳武利尤单抗+伊匹单抗组，而在KEYONTE-062研究中，帕博利珠单抗+化疗组的OS与CPS表达无显著相关。

PD-L1不能成为稳定疗效预测因子的原因

PD-L1不能成为稳定疗效预测因子的可能原因可能包括PD-L1表达形式多样、PD-L1表达细胞复杂多样、PD-L1通路发挥免疫抑制以外的作用。

相关研究进展

外泌体是细胞分泌的囊泡、含有多种信号分子，且外泌体稳定性好、含量多、便于富集易于进行液体活检，外泌体PD-L1不仅在肿瘤局部，还可在微环境甚至远处发挥肿瘤抑制作用。一项研究显示，外泌体PD-L1较游离型PD-L1更稳定，作用更强。

研究还发现：外泌体PD-L1是独立预后不良因素。

基线时外泌体PD-L1表达与疗效相关，血浆中外泌体PD-L1高，免疫治疗疗效较差。在典型病例分析中，外泌体PD-L1与肿瘤负荷变化趋势一致，而sPD-L1水平与肿瘤负荷变化趋势不一致。

比例分析中，低外泌体PD-L1患者对PD-1治疗有效，而高外泌体PD-L1患者对PD-1治疗无效。

一项研究显示，基于肿瘤细胞PD-L1和T细胞PD-1表达等因素的预测模型，与TNM分期联合，将预测判断的准确性提高了18%，这项研究发表在Cancer Immunology Research并作为封面论文。

胃癌中的研究较少，这项在肺癌中进行的研究或能带来启发。除了肿瘤细胞和T细胞外，巨噬细胞表达PD-L1或可有免疫抑制相关。一项研究显示，巨噬细胞尤其是M2细胞，与非小细胞肺癌PD-L1表达正相关，M2高浸润患者OS较差。

中心型M2巨噬细胞高浸润是非小细胞肺癌预后差的独立预后因素。

小结

MSI-H是胃癌免疫治疗疗效预测因子；EBV阳性、TMB-H和新抗原增多等是胃癌治疗潜在的疗效预测因子；PD-L1作为胃癌疗效预测因子仍不稳定，可能原因有：表达形式多样、表达细胞复杂多样、PD-L1通路发挥免疫抑制以外的作用。

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