在第22届全国临床肿瘤学大会暨2019年CSCO学术年会上，围绕“创新精准研究 探索智慧医疗”的会议主题，各个肿瘤治疗领域展开了热烈的学术探讨。在黑色素瘤领域，以原癌基因BRAF突变为治疗靶点的药物治疗成为该领域精准治疗的典型。本次会议期间，我们采访了黑色素瘤专委会副主任委员，北京大学肿瘤医院斯璐教授，为我们深入解读BRAF突变黑色素瘤的靶向治疗的最新数据，并对该治疗方案在中国人群的治疗前景进行了展望。以下为详细内容。
1. 中国黑色素瘤人群与高加索人种相比，在发病特点及基因变异谱方面有何差异？
斯璐教授：中国黑色素瘤的疾病特征与高加索人种（主要是白种人）相比有很大差别，主要表现在流行病学、疾病分型以及基因谱等多个方面。中国黑色素瘤以肢端和黏膜亚型为主，而高加索人则主要以皮肤为主。
同时，两类人群的基因变异谱也存在不同。就BRAF基因来讲，中国BRAF突变率只有25.6%，低于高加索人种的40%-60%。这是因为，中国黑色素瘤患者的肢端和黏膜亚型比例较高，而这两种亚型中，患者的BRAF突变率较低，导致我国整体人群的突变率低于高加索人群。
针对BRAF突变黑色素瘤患者，国际上已经积累了丰富的研究数据。在您看来，BRAF+MEK双靶联合抑制剂的疗效较BRAF抑制剂单药的优势如何？BRAF+MEK双靶联合在中国人群中有哪些研究证据？
斯璐教授：总体来讲，双靶联合的疗效无论是PFS还是OS均显著优于单药治疗。2018年公布的基于亚洲人群的BRAF抑制剂联合MEK抑制剂研究数据显示，
其原因可能包括以下几点：1. 我们的研究纳入的多为二线及以上患者，而国外的研究数据都是初治患者。2. 我们的研究纳入的多为M1c期、ECOG=1以及LDH升高患者，这部分患者恶性程度更高、预后更差。3. 不同人种的基因背景有所差异。4. 最重要一点，是我们的随访时间太短，明显限制了PFS。最近我们对该研究中44例中国患者的数据再分析发现，延长随访时间后，PFS接近10个月，符合整体的客观规律，结果非常不错。
2.免疫治疗的长拖尾现象给黑色素瘤患者带来长期生存希望，那么对于BRAF突变黑色素瘤患者，靶向联合治疗能否同样为患者带来长期生存获益？
斯璐教授：对于这个问题，答案是肯定的。首先，从数据上看，BRAF抑制剂
从我自己的临床经验来看，在靶向单药治疗的患者中，已有患者达到CR，实现6年无进展。而在双靶联合治疗组中，获得长期生存的患者更多。所以，OS的长拖尾现象并不是免疫治疗独有的，双靶联合治疗同样具备这个特征，靶向治疗同样能够帮助患者实现长期生存。
3. 虽然目前的治疗方式已经极大地改善了BRAF突变黑色素瘤患者的预后，但探索从未止步。目前临床上对于BRAF+MEK双靶抑制剂与免疫治疗联合的三联治疗关注度较高，可否请您介绍下BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD1/PD-L1抑制剂的疗效如何，是否能为患者带来更多获益？
斯璐教授：靶向与免疫的联合一直是业界探讨的热点。临床研究发现，BRAF抑制剂+MEK抑制剂+PD1/PD-L1抑制剂三药联合治疗后，患者有效率更高，OS也更长。目前，已有众多研究结果证实，BRAF双靶联合治疗能增强效应T细胞的活性，减少免疫抑制细胞因子的产生，增加肿瘤细胞抗原呈递，从而增强免疫抗肿瘤作用。但这些研究多为基础或早期的I期临床研究，III期临床结果尚未公布。
所以对于大家关注的诸多问题，比如三联治疗方案的安全性如何，比如采用哪种联合方式最合理，是全程联合，间断联合还是序贯给药等等，还需要我们更多的探索和临床实践来进一步验证。
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