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既往认为，较低的高密度脂蛋白（HDL）水平是心血管疾病的独立危险因子，它预示着患者具有较高的死亡风险。事实真的如此吗？在第二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）上，中南大学湘雅二医院彭道泉教授对“HDL功能与真相”进行了精彩报告。

HDL干预研究与流行病学观察结果不一致

既往流行病学研究发现，HDL-C降低人群的CVD风险显著增加，根据这些研究结果，很多学者认为既然HDL-C降低能导致冠心病，所以应积极干预，升高HDL水平。

但是，在升高HDL-C的临床试验中，HPS2-THRIVE研究结果显示，在他汀基础上联合缓释烟酸/拉罗匹仑（ERN/LRPT）未能进一步降低心血管终点事件发生率，且显著增加某些不良事件。

图1  HPS2-THRIVE研究结果

此外，几个胆固醇酯转运蛋白（CEPT）抑制剂Dalcetrapib、Torcetrapib和Evacetrapib的临床试验也均宣告失败。虽然Anacetrapib表现出了一定的心脏保护作用，但很可能是于降低LDL-C而产生的。

HDL功能比HDL-C水平更好预测CVD风险

疾病状态下HDL-C与CVD预后关系减弱，甚至消失。

2012年NEJM发表的一项研究显示，不同HDL-C 5分位数比较，CVD发生无差异，两组P值均为0.77。结果表明，ACS患者基线HDL-C没有预测CVD的作用。

图2  不同HDL-C 5分位数比较

2013年Eur Heart J发表了一项研究，将1548例择期CABG患者根据术前HDL-C水平分为高、低两组，分别进行倾向匹配，随访32个月。结果显示，HDL-C对心血管死亡无预测作用。

图3  HDL-C对心血管死亡无预测作用

HDL已被证明具有抗炎、抗氧化、改善内皮、抗血小板、免疫抑制等多种功能，但其主要作用是胆固醇逆转运。HDL将多余的胆固醇从周围组织细胞（包括动脉粥样斑块）转运到肝脏进行机体的再循环或以胆酸的形式排泄出体外，这一过程称作胆固醇逆转运，包括组织细胞胆固醇外流、胆固醇脂化以及清除。

2011年NEJM发表的一项研究结果显示，HDL流出功能较HDL-C与静动脉内膜中层厚度（CIMT）关系更密切。2014年NEJM发表的一项研究显示，HDL流出功能是唯一可以预测心血管事件的指标。

HDL功能在病理情况下易于变化

HDL功能易受疾病状态影响，比如应激状态、感冒、冠心病、糖尿病等，均可导致HDL功能发生变化。

图4  冠心病患者HDL功能受损

图5  糖尿病患者HDL功能受损

图6  应激反应导致HDL-C流出下降

图7  类风湿关节炎严重程度影响HDL-C流出

图8  银屑病严重程度影响HDL-C流出

图9  慢性肾功能不全患者HDL-C流出下降

apoA1氧化是HDL功能受损的重要原因

1. HDL蛋白组学重构与HDL功能失调

➤apoA1氧化修饰影响HDL功能

➤应激改变HDL中apoA1成分影响HDL功能

2. HDL的非apoA1蛋白重构与功能失调

➤血清淀粉样蛋白A（SAA）：应激反应时，HDL成分改变

➤apoC3：CAD患者HDL颗粒中apoC3增加

图10  HDL介导的胆固醇逆转运过程

HDL胆固醇逆转运过程，参与因素多，体外检测功能正常不一定表示体内工作正常，多数临床研究阴性的升HDL-C药物体外也能改善其流出功能。

小结

➤HDL功能较HDL-C水平更具CVD预测价值

➤HDL功能在多种病理状态下易于受损

➤apoA1质的变化是HDL功能改变的关键

➤其他蛋白成分，如SAA和apoC3增加损害HDL功能

专题链接：第二十九届长城国际心脏病学会议（GW-ICC）

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