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靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICI）在多种肿瘤中已经显示出前所未有的临床活性，并迅速改变了医学肿瘤学实践。细胞毒性化疗和小分子抑制剂（“靶向治疗”）主要作用于癌细胞，而免疫检查点抑制剂却可以通过共抑制性T细胞信号传导来重新激活抗肿瘤免疫应答。常规治疗和靶向治疗患者常出现耐药性，而大多数应用ICI治疗的患者常见持久应答。下面小编和你一起“细数”免疫检查点抑制剂的耐药机制！

靶向共抑制性免疫检查点的单抗，如PD-1和CTLA-4，已经在多种恶性肿瘤中表现出了临床活性，包括黑色素瘤，肺癌">非小细胞肺癌，肾细胞癌，膀胱癌，头颈部鳞状细胞癌，MSI高结直肠癌，Merkel细胞癌和霍奇金淋巴瘤，并改变了医学肿瘤学实践。特别地，免疫检查点抑制剂在黑色素治疗中取得了成功，获批治疗方案包括抗PD-1（nivolumab和pembrolizumab），抗CTLA-4（ipilimumab）以及抗PD-1/CTLA-4联合治疗方案（nivolumab-ipilimumab）。通过分析大量临床试验数据，我们可以确定以下三种患者群体：a.初始反应并继续反应人群（应答者），b.无应答（固有耐药）人群，c.初始反应，但最终发生疾病进展（获得性耐药）人群。

免疫检查点抑制剂的作用机制

目前普遍认为，阻断PD-1/PD-L1通路，成功获得抗肿瘤免疫应答的必要条件是重新激活并克隆、增殖肿瘤微环境中的抗原刺激过的T 细胞。抗原提呈细胞成功加工、呈递肿瘤相关抗原肽，并经MHC I/II分子途径将抗原肽/MHC-复合物呈递给CD8+T细胞。T细胞完全活化后，肿瘤特异性CD8+T细胞分化成效应T细胞，进行克隆、扩增，在肿瘤微环境中，通过释放细胞溶解效应分子（例如，颗粒酶A/B和穿孔素）杀伤肿瘤细胞。

为获得长期免疫记忆，在辅助性CD4+T细胞和DC细胞介导下，效应T细胞的一种亚型必须分化为效应性记忆T细胞。因此，ICI治疗失败的可能原因有三：1）抗肿瘤T生成不足；2）肿瘤特异性T细胞功能不足；3）T细胞免疫记忆功能形成受损。总之，缺乏足够或适当的新抗原，新抗原加工受损以及新抗原提呈受损均可能导致肿瘤反应性T细胞受损。肿瘤微环境中多种肿瘤内在和外在免疫抑制成分可能会引起T细胞功能不足。

抗肿瘤T细胞生成不足

肿瘤细胞可以逃避固有和适应性免疫系统的杀伤作用，从而使ICI治疗无效。肿瘤免疫逃逸的内在机制包括通过遗传和表观遗传学改变影响新抗原形成，呈递和加工，以及改变损害细胞毒性T细胞作用的信号传导通路。外在机制包括非癌性基质细胞或免疫细胞，或其他可与癌细胞发生协同作用，促进癌细胞生长和ICI耐药的全身性影响，如宿主微生物群。

ICI成功治疗可以重新激活靶向肿瘤特异性突变蛋白的T细胞。新抗原缺乏，抗原提呈和加工改变与抗肿瘤免疫反应受损有关。突变负荷是与抗肿瘤免疫反应和ICI反应相关的肿瘤内在特征。高水平非同义突变肿瘤，如黑色素瘤，肺癌和膀胱癌具有ICI治疗高缓解率。同样地，DNA错配修复缺陷引起的微卫星不稳定性与PD-1阻断剂反应增强有关。

此外，编码抗原加工和呈递装置组分基因的改变也会导致ICI耐药，如MHC I类分子，β2-微球蛋白。通过刺激固有免疫反应和DC细胞功能，促进免疫原性细胞死亡或增强抗原提呈的策略可能会促进肿瘤新抗原的形成或呈递。另外，应用免疫抑制分子阻断剂促进DC细胞迁移，成熟和功能，可能会产生足够的T细胞，并与ICI治疗产生协同作用。

特异性致癌信号传导通路也会影响肿瘤内免疫浸润的程度和类型。PTEN缺失与CCL2和VEGF水平升高，T细胞浸润减少以及PD-1抑制剂耐药有关。β-连环蛋白/WNT信号转导改变会引起CCL4产出减少，从而导致CD103+DC细胞浸润减少，抗肿瘤免疫反应受损。值得一提的是，以上突变的背景也会影响免疫浸润的类型。

抗肿瘤T细胞效应功能不足

新抗原提呈和T细胞触发成功后，扩增的抗肿瘤T细胞将面临一种不适宜的肿瘤微环境，这种微环境可能会抑制T细胞的功能，从而限制ICI治疗的功效。肿瘤内在和外在因素包括关键效应通路突变，高水平肿瘤细胞和免疫细胞表面PD-L1，高水平T细胞表面交替免疫检查点或共抑制性受体，如PD-1，CTLA-4，高水平免疫抑制性细胞因子或代谢物以及相关免疫抑制细胞招募。

免疫效应信号通路突变能够抵消肿瘤特异性T细胞的影响。肿瘤微环境中，PD-L1组成性表达以回应致癌信号传导。免疫检查点的生理作用是维持自我耐受，尽量降低炎症反应的程度，减少炎症反应持续时间，但是，肿瘤细胞可以通过适应性免疫耐受，逃避免疫应答。虽然应答患者肿瘤内出现PD-L1表达，但是它并不是最佳生物标志物，并且PD-L1状态既不能保证，也无法阻止PD-1/PD-L1阻断剂反应。

PD-L1独立免疫逃逸机制包括交替免疫检查点或共抑制性受体，免疫抑制性细胞因子，免疫抑制性代谢物和免疫抑制细胞。其中临床前模型显示，免疫抑制细胞类型影响ICI疗效。这些细胞单独或共同促进免疫抑制性肿瘤微环境，消耗这些细胞可以克服固有耐药性，增强抗肿瘤免疫应答。

T细胞记忆形成受损

ICI成功治疗最有说服力的临床证据与长期、持久临床获益可能性有关。因此，尽管ICI可以暂时重新激活CTL，增强肿瘤控制力，但是，如果效应性记忆T细胞受损，那么临床反应可能会消退，引起获得性耐药或停药后肿瘤复发。研究较高肿瘤负荷的患者发现，如果肿瘤抗原持续存在，重新获取记忆性T细胞反应将受限，这表明，未来可能需要增加现有的新的T细胞应答或引发新的T细胞群来产生持久的抗肿瘤T细胞记忆。

参考文献:

[1]Mechanisms of resistance to immune checkpoint inhibitors.Russell W Jenkins, David A Barbie & Keith T Flaherty. British Journal of Cancer 118, 1–8.

[2]Blackburn SD, Shin H, Freeman GJ, Wherry EJ (2008) Selective expansion of a subset of exhausted CD8 T cells by alphaPD-L1 blockade. Proc Natl Acad Sci USA 105(39): 15016–15021.

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