作者：侯琳，林抟宇，黄海健，广东医科大学第一临床医学院；陈窕璇，黄伟鹏，揭阳市人民医院医学影像科

2022年数据显示，女性乳腺癌仅次于肺癌，占全球癌症总数的11.6%。乳腺癌在女性中是最常确诊的癌症，也是女性患癌死亡的首要病因。在现有的乳腺疾病的影像学检查手段中，MRI的诊断敏感度、特异度和准确性明显高于乳腺超声和钼靶X线检查。

酰胺质子转移加权（APTw）成像作为化学交换饱和转移（CEST）成像的特殊分支，能够在无需使用对比剂的情况下获得组织中游离蛋白和多肽水平的信息，其在肿瘤中的应用优势尤为突出。随着人工智能技术的发展，APTw成像与人工智能的融合为乳腺癌的诊断提供了新的视角。早期对APTw成像的研究集中在中枢神经系统肿瘤，尤其是胶质瘤的诊断。

但随着该技术的不断发展成熟，其逐渐应用于其他体部肿瘤的临床研究中，如肝癌、直肠癌、前列腺癌、膀胱癌、子宫内膜癌、宫颈癌、乳腺癌等，研究内容包括对良恶性病变的鉴别、病理学分级、分型预测及疾病预后分析等。本文旨在对APTw技术与人工智能融合技术在乳腺癌中的应用、研究进展及技术的局限性进行综述，为今后乳腺癌诊断和预后评估的研究提供一定的理论依据。

1. APTw成像原理

CEST的理论依据为磁化转移和化学交换原理，技术原理基于双池模型，即通过施加特定的偏共振饱和脉冲，选择性预饱和与自由水质子交换的特定物质（比如蛋白质或多肽的酰胺质子），这种被饱和的酰胺质子通过化学交换作用，进一步影响到自由水的信号强度，因此通过检测自由水的信号，可以间接揭示与其进行质子交换的生物大分子的浓度和分布。2003年，有学者在CEST技术模型的基础上，首次发现并利用细胞内可移动的蛋白质和肽中的酰胺质子与水分子质子的交换，产生了对pH敏感的MRI对比成像，即APTw成像，这项技术可以用于检测pH值和蛋白浓度的变化。

经验证，游离蛋白质和多肽中的酰胺质子的化学位移位于+3.5 ppm处，通过设置饱和脉冲频率在+3.5 ppm，可以在短时间内快速饱和这些酰胺质子，从而相应地抑制水分子自旋总量，导致水质子信号衰减。所得到的非对称性磁化转移率（MTRasym）计算公式为：MTRasym=Ssat/S0（负偏移）-Ssat/S0（正偏移），其中Ssat为施加饱和脉冲后的信号强度，S0为施加饱和脉冲前的信号强度。

临床上，通常用计算水峰两侧±3.5ppm处的非对称性磁化转移率的差值来反映APTw的信号强度，其数值大小通常作为APTw信号强度的量化指标，即ΔMTRasmy（3.5 ppm）=MTRasmy （+3.5 ppm）-MTRasmy （-3.5 ppm）。理论上，测得的APTw信号主要与体内组织中移动的酰胺质子的浓度、交换速率（受pH值影响）、饱和脉冲持续时间和水的T1弛豫有关。酰胺质子的化学交换速率是在碱催化下进行的，因此，pH值的升高会增加交换速率，从而导致APTw信号增强。多数研究结果表明，移动酰胺质子的浓度是所观察到的APTw信号的主要来源，一项动物实验结果提示，约66%的APTw信号来源于蛋白质浓度的变化，其余34%来自肿瘤pH值的变化。

2. APTw成像结合人工智能在乳腺癌中的临床应用

2.1 乳腺病变的良恶性鉴别及组织学分级

MRI 是乳腺疾病最常用的检查方法，常规序列如T2加权成像（T2WI）、T1加权成像（T1WI）、动态对比增强（DCE）、扩散加权成像（DWI）序列，因乳腺良恶性病变特征存在部分重叠常难以鉴别。APTw成像作为一种无创的分子成像技术，在乳腺病变的良恶性鉴别和组织学分级方面展现出独特的优势。通过检测组织中可移动蛋白质和多肽中的酰胺质子含量及其pH值变化，APTw成像能够间接反映组织内部的代谢状态，为乳腺癌的诊断和治疗监测提供丰富的分子信息。

研究表明APTw信号与肿瘤的良恶性之间存在显著差异。恶性病变如乳腺癌，通常表现出较高的APTw信号，这与其细胞密度增加、组织坏死面积扩大、细胞核异形性增强等因素有关。但仅凭APTw信号变化来鉴别病变的良恶性存在一定的局限性，例如部分良性病变也可能出现富含蛋白质的情况。因此多参数联合应用成为提高诊断准确性的有效策略。如有研究将APTw信号与T2WI、DWI等传统影像学参数进行融合构建多参数诊断模型，可以更全面地反映肿瘤的生物学特征从而提高良恶性鉴别的准确性。

人工智能技术尤其是深度学习算法在图像分析和特征提取方面展现出强大的能力。将深度学习算法应用于APTw图像分析可以自动分割肿瘤区域提取APTw信号特征，并结合其他影像学特征进行良恶性鉴别。例如有研究利用卷积神经网络（CNN）提取APTw 图像中的纹理特征并结合T2WI、DWI等图像信息，构建深度学习模型可以实现乳腺癌的自动诊断并提高诊断的准确性和效率。

乳腺癌的组织学分级与其预后密切相关，准确的分级对于制定治疗方案和预测患者预后至关重要。APTw成像可以反映肿瘤的代谢状态，而T2WI、DWI等影像学参数可以反映肿瘤的组织结构和微环境。将APTw信号与其他影像学图像进行融合提取多模态特征，构建更全面的组织学分级模型可以提高组织学分级的准确性。例如，有学者利用融合模型分析APTw图像中的纹理特征、T2WI 图像中的信号强度分布、DWI图像中的扩散系数等信息，可以实现乳腺癌的自动组织学分级并提高分级的准确性。

乳腺癌的组织学分级目前主要依赖于病理学特征，如细胞密度、核异型性、核分裂象等。尽管深度学习算法在图像识别领域取得了显著进展，但目前它们在精确识别和分类复杂的组织学特征，例如细胞核的大小、形状、分布等方面仍存在挑战。因此，虽然利用CNN等深度学习模型来分析APTw图像并尝试识别某些组织学特征是有潜力的研究方向，但这些技术尚未能够完全自动化地实现乳腺癌的精确组织学分级。将APTw成像技术与病理学特征相结合并通过人工智能技术辅助病理诊断，有潜力提高诊断的准确性。然而，这一领域的研究和应用仍在不断发展中，需要进一步的研究和验证来确保算法的准确性和可靠性。

2.2 与生物学标志物的相关性

乳腺癌的发病机制、转归和预后与多种生物学标志物密切相关。这些标志物不仅包括经典的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER-2）和Ki-67，还包括其他新兴的分子标志物，例如血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶（MMPs）等。APTw成像作为一种能够反映组织内部代谢状态的分子成像技术，理论上应该与这些生物学标志物存在一定的相关性。

Ki-67是一种细胞增殖标志物，其表达水平与肿瘤细胞的增殖活性密切相关。研究表明APTw信号与Ki-67的表达水平存在正相关关系。有研究发现乳腺癌患者的APTw信号强度与Ki-67指数呈正相关，这表明APTw成像可以用于预测乳腺癌的增殖活性并有助于评估肿瘤的侵袭性和预后；也有研究发现非特殊浸润型乳腺癌患者的APTw信号显著高于良性病变，且APTw信号强度会随组织学分级和T分期升高而增加，进一步揭示了APTw成像在鉴别良恶性病变中的实用性以及在预测癌症预后中的潜力。

深度学习算法可以自动分析APTw图像提取肿瘤区域的APTw信号特征并建立与Ki-67表达水平之间的关系模型。这可以实现对乳腺癌增殖活性的定量评估并辅助临床医生制定治疗方案。例如可以利用CNN算法分析APTw图像中的纹理特征并结合Ki-67免疫组化染色结果，建立预测乳腺癌增殖活性的深度学习模型。

目前关于APTw信号与其他生物学标志物相关性的研究相对较少，但已有研究表明APTw信号与部分生物学标志物存在一定的相关性。例如，有学者发现APTw信号与ER表达水平呈负相关，这可能与ER下调和VEGF表达从而抑制肿瘤血管生成有关。然而在其它相关研究中并未发现APTw信号与ER存在显著相关性，也均未详细解释出现不同结果的原因，故而ER与APTw信号的相关性仍待进一步探究。部分研究也发现APTw信号与HER-2、PR等生物学标志物存在一定的相关性。

人工智能技术可以用于分析APTw信号与其他生物学标志物之间的复杂关系并建立更精确的预测模型。这有助于深入理解乳腺癌的发病机制并开发新的治疗策略。例如有学者利用机器学习算法分析APTw信号与VEGF、MMPs等生物学标志物之间的关系，并建立预测乳腺癌侵袭性和转移潜能的模型。

除了经典的生物学标志物外，一些新兴的分子标志物也在乳腺癌的诊断和预后评估中展现出重要的价值。例如，细胞凋亡相关蛋白、DNA损伤修复相关蛋白、免疫检查点相关蛋白等。APTw成像与这些新兴分子标志物的相关性研究目前还处于起步阶段，但有研究表明APTw信号与部分新兴分子标志物存在一定的相关性。另外，人工智能技术可以用于分析APTw信号与新兴分子标志物之间的关系，并建立更全面的乳腺癌生物学评估模型。

2.3 APTw成像对新辅助化疗（NAC）疗效的评估

NAC是局部晚期乳腺癌患者的重要治疗方案，其疗效评估对于指导后续治疗方案和预测患者预后至关重要。传统的NAC疗效评估方法主要依赖于肿瘤大小的变化，但肿瘤大小的变化往往滞后于肿瘤内部的代谢变化。APTw成像作为一种能够反映组织内部代谢状态的分子成像技术，有望成为NAC疗效评估的早期预测指标。APTw成像可以反映肿瘤内部的蛋白质含量和PH值变化。NAC治疗过程中肿瘤细胞会发生凋亡和坏死导致肿瘤内部的蛋白质含量降低和PH值升高。因此，APTw信号强度在NAC治疗过程中会逐渐降低，这可以作为NAC疗效的早期预测指标。

有研究表明APTw信号强度在NAC治疗过程中降低的患者，其临床疗效和病理完全缓解率更高、预后也更好。另一项研究还展示了在局部晚期乳腺癌患者中，观察到在接受NAC过程中APTw的变化。结果显示，在接受治疗后，一个病情进展的患者APTw值增加，而两个部分或完全响应的患者的APTw值减少。这些结果表明APTw成像可能报告这些患者的治疗反应。此外，另一项研究比较了APTw 成像与动态对比增强MRI（DCE-MRI）在区分良性和恶性乳腺病变中的价值。研究发现，基于APTw成像的诊断性能优于DCE-MRI，尤其是在区分良性和恶性病变方面。

人工智能技术可以用于分析APTw信号变化与NAC疗效之间的关系并建立预测模型。例如，有学者利用机器学习算法分析APTw信号强度随时间的变化趋势，并结合临床数据（例如肿瘤大小、病理学分级等）建立预测NAC疗效的模型。这可以帮助临床医生更早地评估NAC疗效并指导后续治疗方案。

另有研究发现，利用深度学习模型分析APTw图像可以准确预测胶质母细胞瘤对替莫唑胺（TMZ）治疗的反应，这为APTw成像与人工智能融合技术在乳腺癌NAC疗效评估中的应用提供了参考。有学者采用深度学习算法模型，基于磁共振酰胺质子转移模态的图像特点构建并验证了磁共振酰胺质子转移模态在胶质瘤IDH基因分型识别任务中的有效性，以实现无创性的IDH基因分型。

APTw成像与人工智能融合技术在NAC疗效评估中的应用具有广阔的前景。未来随着研究的深入，APTw成像有望成为一种重要的NAC疗效评估工具，并辅助临床医生制定更精准的治疗方案最终改善乳腺癌患者的预后。此外，APTw成像与人工智能融合技术还可以用于预测乳腺癌的复发和转移风险，并为个体化治疗方案制定提供更精准的依据。

2.4 乳腺癌相关淋巴水肿（BCRL）

BCRL是乳腺癌综合治疗后的常见并发症，是淋巴引流损伤使富含蛋白质的液体在组织间隙中积聚，最终导致上肢沉重感、疼痛、关节活动受限和非凹陷性水肿的一种慢性疾病。疾病早期临床表现以肢体水肿为主，晚期时则多有组织纤维化、脂肪沉积和炎症等增生性病变。因此BCRL的早期诊断和治疗对于改善患者生活质量至关重要。APTw成像作为一种能够反映组织内部代谢状态的分子成像技术，有望成为BCRL诊断和评估的有效工具。APTw成像可以反映组织内部的蛋白质含量变化。

BCRL患者患肢的淋巴液回流受阻导致组织间隙内蛋白质含量升高从而引起APTw信号强度增强。有研究显示BCRL患者的患肢APTw信号强度显著高于健侧肢体，且APTw信号强度与淋巴水肿分期之间存在正相关关系。这表明APTw成像可以用于BCRL的早期诊断并评估淋巴水肿的严重程度。手法淋巴回流技术（MLD）是BCRL的重要治疗方法，它可以促进淋巴液的回流从而减轻水肿。

研究表明MLD治疗后BCRL 患者的患肢APTw信号强度会降低，且APTw 信号强度的变化与MLD 治疗的疗效相关，说明APTw成像可以用于评估BCRL的治疗效果并指导治疗方案调整。此外还可以利用SVM算法分析APTw信号强度随时间的变化趋势，并结合MLD治疗时间、治疗次数等临床数据建立预测BCRL治疗效果的SVM模型。这可以帮助临床医生更准确地评估BCRL的治疗效果并及时调整治疗方案。

3. APTw 成像在乳腺癌诊断中的局限性及初步解决方法

尽管APTw成像技术在乳腺癌诊断中展现出巨大的潜力，但在实际应用中仍存在一些局限性。APTw成像的时间消耗主要在于数据采集和图像重建过程。在数据采集阶段为了获得高质量的酰胺质子转移信号需要多次扫描和较长的等待时间。此外，图像重建过程计算复杂进一步延长了整体成像时间。因此除了开发快速成像算法还可以探索多模态成像技术的融合，例如结合APTw成像与传统的MRI或超声成像，通过互补信息减少必要的APTw扫描次数。

同时利用人工智能进行图像重建的预处理和后处理减少计算时间。此外图像质量会受呼吸运动影响，比如呼吸运动导致乳腺组织位置的不断变化造成图像伪影和信号丢失，尤其是在APTw成像中这种运动伪影会严重影响图像的对比度和分辨率。这种情况可以开发基于深度学习的运动追踪和补偿技术，这些技术能够实时监测乳腺的运动并预测运动轨迹从而在图像重建时进行精确的补偿。还可以通过人工智能对图像进行去噪和增强处理提高受运动影响图像的可读性。

APTw成像参数的设置对图像质量至关重要，但不同设备和研究中心往往根据自己的经验进行参数调整，缺乏统一的标准，这导致了研究结果之间的差异性和可比性的降低。因此可以建立一个多中心的数据共享平台，收集来自不同设备和研究中心的APTw成像数据。利用这些数据通过机器学习算法找出最优化的参数设置并制定出一套标准化流程。同时可以开展国际合作研究共同推动参数的全球标准化。

此外APTw信号涉及复杂的生物化学过程，其与乳腺癌组织特性的关系需要专业知识才能解读。同时不同病理类型的乳腺癌可能在APTw信号上表现出相似性，增加了诊断的难度。对此可以通过人工智能进行大量的图像分析和模式识别建立起APTw信号与乳腺癌病理特征之间的关联模型。这些模型可以帮助临床医生更好地理解APTw信号并提供更为精确的诊断建议。同时可以结合临床病理信息，利用人工智能进行多参数分析提高诊断的准确性。

来源：侯琳,林抟宇,陈窕璇,等.酰胺质子转移加权成像与人工智能融合技术在乳腺癌中的应用进展[J].分子影像学杂志,2025,48(05):633-638.