导读肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的根治性膀胱切除是泌尿外科创伤最大的手术之一，围术期死亡率 2%–10%，且会不可逆地改变患者的生活质量。在过去的两年中，围术期方案的疗效大幅提升：enfortumab vedotin（EV）联合帕博利珠单抗的新辅助/辅助方案（EV-303/KEYNOTE-905、KEYNOTE-B15）报告病理完全缓解（pCR）率达 57%–64%。当超过一半患者的切除标本里已经找不到肿瘤，一个问题随之出现：这部分患者，膀胱是不是白切了？

European Urology 同期刊出两篇立场相反的文章：Basin 与 Daneshmand 的社论坚持“新辅助后膀胱切除仍是标准”；Galsky 与 Necchi 的Platinum Opinion则系统阐述了“反应指导的保膀胱策略”如何从概念走向可验证的方法学。本文解析这场争论的核心分歧与破题路径。

一、临床痛点：pCR 展示了“可能”，但没回答“怎么做”

支持保膀胱的证据链有两环：

●pCR 证明“可能”：EV+帕博利珠单抗 pCR 57%–64%，说明 TURBT 联合系统治疗有能力在相当一部分患者中根除局部病灶；

●回顾性队列证明“可行”：TURBT 加系统治疗后不做膀胱切除的部分患者，可获得持久的无疾病、膀胱完整生存（Herr 等人的十年随访数据即属此类）。

但这两环证据的共同缺陷同样明确：多为回顾性、再分期流程不标准、临床完全缓解（cCR）定义五花八门。由此形成临床僵局——一部分可能无需手术即可治愈的患者接受了膀胱切除，而缺乏严谨的前瞻证据又让医生不敢轻易采用保膀胱方案。僵局的两端都是代价。

二、破题思路：cCR 不是“诊断”，是“生物标志物”

这篇Platinum Opinion 最有价值的方法学转换，是把争论从概念层面（“保膀胱行不行”）改写为方法学层面（“如何把这件事做得严谨”）。其核心命题是：

cCR 本质上是一个复合型生物标志物。 和任何生物标志物一样，它的价值取决于三点：定义是否严格、评估是否统一、性能是否针对特定的终点得到验证。

以此标准，HCRN GU16-257（NCT03558087）是第一项把 cCR 当生物标志物来开发的研究：

表｜HCRN GU16-257：将 cCR 作为生物标志物开发的研究

这个设计的关键不在于“43% 的人保住了膀胱”，而在于cCR 的定义先于结局被严格约定，然后拿一个与患者生存直接挂钩的终点去检验它的预测性能——这正是生物标志物的验证逻辑，与“切下来看看里面还有没有癌”的病理逻辑有本质区别。该定义此后经共识会议固化，并被后续研究采用。

三、回应质疑：cCR 与 pCR 不一致，是“正确的问题”还是“错误的答案”？

反方最有力的质疑是：cCR 并不完美对应 pCR——临床检查说“没癌”的膀胱，切下来可能有残留。

作者的回答是：这是事实，但它是对错误问题的正确答案。

理由有两层。其一，pCR 本身也只是中间终点，它不直接衡量患者活得怎样、功能怎样；即便达到 pCR，仍有约 10% 的患者出现转移复发——病理阴性从来不等于治愈保证。其二，临床决策需要的不是“cCR 是否等于 pCR”，而是“cCR 是否识别出一个风险天平倾向保膀胱的人群”。后一个问题在指导临床实践中的表述应为：cCR 后局部复发的患者，接受延迟膀胱切除时肿瘤控制是否受到影响。 GU16-257 中补救切除者 7/8 为 ≤ypT2N0，加上其他实体瘤器官保留策略中“挽救性手术”的成熟角色，提示这个方案大概率可行——当然，这是需要随机试验最终确认的关键一环。

天平另一端的分量也不能漏算：根治性膀胱切除围术期死亡率 2%–10%，且并发症随术者经验、中心体量、合并症与地域差异显著。equipoise（临床均势）必须同时容纳两种策略的伤害：对残留病灶者的治疗不足，和对肿瘤已根除者的治疗过度。

四、未竟的四项工程

作者把障碍拆成四条，每一条都对应具体的解决方案：

1.前瞻研究稀缺 → 随机试验已启动（见下表）；

2.cCR 定义不统一 → 共识定义已建立并推广；

3.系统治疗不够强 → EV+PD-1 时代的 pCR 率已显著提高；

4.缺乏精准技术 → ctDNA 与尿液肿瘤 DNA（utDNA）动态监测正在整合进疗效评估（GU16-257 的液体活检数据已发表于 PNAS），VI-RADS ≤2 的再分期 MRI 也显示预后分层价值（MFS 显著更长，p=0.0002）。

一个值得注意的共同趋势：cCR 的定义正在从“镜检＋影像”向“镜检＋影像＋ctDNA/utDNA”演进。RETAIN 系列的汇总分析显示，cCR 联合 ctDNA 阴性的人群 2 年 MFS 达 82.4%，但血浆 ctDNA 会漏掉膀胱壁内的表浅局部复发——分子筛选必须搭配高频膀胱镜与尿液标志物，这一教训已被 NEO-BLAST 等新试验直接吸收进设计。

五、六个临床追问：结合反方社论的完整图景

Basin 与 Daneshmand 的同期社论补充了正方有意淡化的数据。把两篇对照阅读，以下六个问题是临床落地绕不开的。

（一）cCR 的对立面：ADC+IO 后直接进展的风险有多大？

很低。KEYNOTE-905 试验组 170 例中 149 例（87.6%）如期完成膀胱切除，未手术者主要是患者退出（10 例）与不良事件（7 例），因疾病进展而无法手术者极少。真正的风险不是“进展”，而是“无效”：EV+帕博利珠单抗的病理降期率 65.9%，即约三分之一患者未能降期；GU16-257 中 cCR 率 43%，意味着 57% 的患者仍进入常规切除通道。

（二）cCR 与 pCR 的数值差距到底多大？

答案取决于对齐的标准。Basin与Daneshmand 引用的荟萃分析（13 项研究、1075 例）显示 cCR 与 pCR 的一致率仅 0.51（95% CI 0.42–0.60）——约一半 cCR 患者的切除标本仍有残留。但要注意残留的构成：多为 ≤pT1 或原位癌等非肌层病灶。若以“≤ypT1N0（即刻切除者）或 2 年无转移（保留膀胱者）”为对齐目标，GU16-257 中 cCR 的阳性预测值达 0.97，且敏感度 0.89、特异度 0.97。“差距约 50%（对齐 pT0）”与“差距约 3%（对齐临床结局）”同时成立——双方引用的是同一块数据的不同切面，这正是这场争论的统计学实质。此外，该荟萃分析混入 CT 与 FDG-PET 等低效影像的研究，会系统性地低估规范化 cCR 的性能。

（三）cCR 的定义需要哪些影像？

GU16-257 的严格定义为三维合一：① 胸腹盆横断面影像（CT 或 MRI）无局部及转移病灶；② 膀胱镜下肿瘤床活检及标准化位点活检无高级别恶性证据（允许低级别 Ta）；③ 尿细胞学阴性。共识推荐再分期采用多参数 MRI（VI-RADS/nacVI-RADS 体系），GU16-257 事后分析显示再分期 VI-RADS ≤2 者无转移生存显著更长（p<0.001），提示 MRI 分层可叠加于 cCR 之上。FDG-PET 与病理反应相关性差，不作常规推荐。

（四）cCR 评估需要 en-bloc TURBT 吗？

不需要。cCR 再分期的硬性要求是肿瘤床深部活检（含肌层）＋标准位点活检＋尿细胞学，不规定切除技术。en-bloc 切除是初次 TURBT 的术式选择，与 cCR 的定义无关。

（五）cCR 后的复发模式：膀胱内还是膀胱外？

以膀胱内首发为主，且转移几乎都以局部复发为先导——这也构成了整个保膀胱策略的基石：

●GU16-257（32 例 cCR）：8 例因局部复发补救切除（7 例 ≤ypT2N0）；2 例非浸润性复发（低级别 Ta、CIS）经 TURBT/膀胱灌注控制；仅 2 例转移，其中 1 例补救切除标本已为 ypT4N1；

●RETAIN-1 监测组（25 例）：68% 出现某种复发，36% 转移，9 例转移中 8 例先有局部复发；

●RETAIN-2 监测组（22 例）：14 例无复发、4 例非肌层复发、3 例肌层复发、1 例盆腔淋巴结复发；全部转移事件均以局部复发为先导。

如果局部复发总是先于转移，高密度随访（膀胱镜＋细胞学＋影像）就有时间在窗口期内捕获复发，补救切除不至于丧失治愈机会。反方强调的 RETAIN-1 数据（监测组 3 年膀胱完整生存仅 69%、补救切除病理从 pT0N0 到 pT4N1 不等）则提醒：这个“先导假设”在个体层面会被打破，ypT4N1 那例就是代价。

（六）cCR 后还需要什么治疗？IO 单药还是 ADC+IO？最佳周期数？

目前没有标准答案，各方案差异很大：GU16-257 在 4 周期诱导后以纳武利尤单抗维持（中位 8 次）进入随访；RETAIN-2 为 aMVAC+nivo 后纯监测；KEYNOTE-905 的围术期方案则是术后 EV×6 周期＋帕博利珠单抗×14 周期。尚无任何随机数据回答“ADC 是否需要延续”“IO 单药是否足够”“最佳周期数”——这正是 EV-309 等试验要回答的核心问题。现有证据下，cCR 后 IO 单药短程维持＋高密度随访是可接受的试验性框架；ADC 延续的增量获益与毒性代价完全未知，不宜在试验外默认延续。

另一个值得认真考虑的补强方向是膀胱内灌注。cCR 后的复发以膀胱内表浅病灶为主，cCR–pCR 差距中的残留也多为 ≤pT1/CIS——这层病灶血供差、系统药物到达率低，却恰好是灌注药（吉西他滨、BCG 类）局部浓度优势覆盖的平面。理论上，cCR 后灌注巩固可同时压低表浅复发率、收窄 cCR 与真实病理的差距。未决的问题有三：灌注本质上是在处理细胞学与活检假阴性的人群，获益与过度治疗的边界需要 utDNA 来划定；IO 相关膀胱炎叠加化学性膀胱炎可能损害保膀胱的生活质量初衷；灌注时机与疗程无数据。

反方社论里最容易被忽略、却最值得记下的一句话是：新辅助试验的生存获益与巩固性手术绑定（约 88% 患者接受了切除），把试验结果外推到保膀胱本身就不被试验设计支持。这不是否定保膀胱方向，而是重申证据规则——pCR 率的突破改变的是问题的紧迫性，不是证据的等级。

六、思辨：这场争论的真正启示

第一，争论双方其实不矛盾。 Basin与Daneshmand 强调“现有证据不足以改变标准”——正确；Galsky与Necchi 强调“现有证据足以支撑严谨的验证，且不应继续默认所有人都切”——同样正确。分歧不在事实，而在对“证据门槛”的站位。作者自己的表态值得注意：这一策略不应基于当前单臂证据进入常规实践。

第二，这与前列腺癌正在发生的疗程精准化是同一场运动。 DE-ESCALATE 用 PSA ≤0.2 定义“可以降阶治疗的人群”，GU16-257 用 cCR 定义“可以免手术的人群”——逻辑同源：先用药效把人群分层，再对分层后的人群做减法。cCR、PSA 深度缓解、ctDNA 清除，都是“疗效本身成为生物标志物”这一范式在不同瘤种的投影。

第三，补救切除是安全网，也是整个策略的地基。 保膀胱策略能否成立，不取决于 cCR 多准，而取决于复发后延迟切除是否不亏。这决定了随访方案（膀胱镜+细胞学+影像的高频密度）是该策略不可分割的一部分，也意味着它对医疗体系的要求不低于手术本身——这一点对中国临床实践尤其现实：cCR 的规范化评估（肿瘤床活检、标准位点活检、尿细胞学、VI-RADS）需要病理、影像、内镜三线的质控能力，并非所有中心都具备。

第四，患者声音是终局变量。 作者明确将患者的个体目标纳入决策框架。2%–10% 的围术期死亡率与终生尿流改道之间，不同患者的风险偏好分布很宽——反应指导策略本质上是在为“知情选择”创造前提。

总结

这篇Platinum Opinion 的贡献不是宣布“膀胱可以不切”，而是把这个目标改造成一个可验证的问题：cCR 作为严格定义、统一评估、针对生存终点验证的复合生物标志物，辅以 ctDNA/utDNA 监测，再交由 EV-309、NEO-BLAST、BRIGHT 等随机试验做最终裁决。在裁决落地之前，膀胱切除仍是标准。但方向已经清楚——随着系统治疗、影像评估与液体活检的持续进步，“为每一位合适的患者保留膀胱”正在从少数人的幸运，逐步变成可以被检验、被复制的治疗目标。

编委：朱耀教授