紫杉类疗效不仅取决于微管动态，还受前列腺癌核心信号通路的调控，这些经典的前列腺癌驱动因子也可参与紫杉类耐药的形成。
AR信号是前列腺癌生存的关键。关于紫杉类是否直接抑制AR核转位，体外高浓度紫杉醇可破坏AR入核，但临床相关浓度（~1 nM多西他赛）下此效应并不显著；而部分研究显示，紫杉类可下调AR靶基因（如KLK3/PSA）并上调FOXO1，发挥AR抑制效应。
作者在总结现有循证医学证据后，提出了以下两个临床关键问题：
一、紫杉和ARPI是否具有交叉耐药性？
多西他赛后使用阿比特龙，PSA50应答率仅26%，中位OS 12.5个月，劣于TAX327历史数据，提示存在交叉耐药。但恩杂鲁胺（AFFIRM试验）或卡巴他赛（TROPIC、CARD试验）在抗雄进展后依然有效，表明并非完全交叉。
二、紫杉和ARPI的最优联合/序贯策略是？
在mHSPC中，ADT+多西他赛+新型抗雄（阿比特龙或达罗他胺）的三联方案显著优于双联；但“ADT+多西他赛+恩杂鲁胺”或“+阿帕他胺”却未达OS获益。2022年Meta分析证实，同时给予抗雄与化疗可降低死亡风险28%，而序贯则无此优势。这强调了早期、全面阻断激素依赖与非依赖通路的重要性。真实世界数据显示三联疗法应用不足，多源于对毒性和“一刀切”策略的担忧。
AR-V7缺失配体结合域，其核转位不依赖雄激素，且因缺乏微管结合域（AA559-663）而无法被紫杉类有效“扣留”在胞浆，从而介导耐药。临床研究显示：AR-V7阳性患者对阿比特龙/恩杂鲁胺应答差，但接受紫杉类治疗的生存优于抗雄治疗（8.9 vs 4.6月）。
然而，AR-V7阳性与紫杉类原发耐药的关系尚不明确：部分研究显示PSA应答率略低（41% vs 65%），但未达统计学差异。因此，AR-V7更多被视为指导优先使用紫杉类而非抗雄的生物标志物，而非绝对的紫杉类耐药标志。
约50%前列腺癌携带此融合基因，其预后预测价值随疾病阶段而变化：在mHSPC中，ERG阳性患者从多西他赛+ADT中获益更显著（PFS延长，早期进展减少）。但在mCRPC中，血中检测到ERG融合转录本与较差的紫杉类应答、更短PFS及OS相关。近期ctDNA研究显示，ERG融合患者对新型抗雄疗效优于紫杉类。这种肿瘤阶段的依赖性差异可能与激素环境、微管重塑等复杂因素有关，尚需深入研究。
大约40-60%的去势抵抗性前列腺癌（CRPC）可发生PTEN失活，并激活PI3K-AKT-mTOR通路，通过上调ABCB1或稳定微管诱导紫杉类耐药。临床前研究显示联合AKT抑制剂可增敏。II期ProCAID试验中，卡匹色替+多西他赛延长mCRPC患者OS（31.15 vs 20.27月），但其III期CAPitello-280试验因中期分析显示难以达到主要终点而终止，提示AKT联合策略仍需审慎评估。
RB1缺失多见于侵袭性CRPC，体外模型显示RB1缺失肿瘤对卡巴他赛更敏感；但CDK4/6抑制剂（帕博西尼）联合ADT在RB1完整mHSPC中未改善疗效。
MYC作用也具有阶段特异性：局限期肿瘤MYC过表达可使多西他赛增敏；而在CRPC中，MYC通过CXCR4-ERK轴或HMGB1信号稳定表达，驱动神经内分泌分化及耐药。AURKA抑制剂（Alisertib）在部分N-MYC活化的CRPC患者中显示出潜力。
多项研究（PROfound、TRITON-3）证实PARP抑制剂（奥拉帕利、卢卡帕利）在BRCA突变mCRPC中优于抗雄或化疗。且BRCA突变可能与紫杉类敏感性降低相关，机制涉及BRCA1缺失导致γ-微管蛋白泛素化及微管动态性增加。
与BRCA不同，ATM突变似乎与紫杉类敏感性较好相关，而对PARP抑制剂应答较差。临床前提示先给予紫杉类再序贯PARP抑制剂可能是ATM突变患者的更优策略。
携带≥1个DDR基因改变的患者，接受紫杉类PFS较差，但接受抗雄治疗预后更差，提示此类患者应优先考虑PARP抑制剂或紫杉类。
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