守护每一个运动神经元：生物标志物驱动SMA精准诊疗_

守护每一个运动神经元：生物标志物驱动SMA精准诊疗

发布时间：2026-06-01

脊髓性肌萎缩症（SMA）是一种罕见的神经肌肉退行性疾病，以运动神经元进行性丢失、继而引发肌肉萎缩为主要特征。随着疾病修正治疗（DMT）药物的临床普及，SMA的疾病谱重塑。开发适配不同人群特征的多模态评估体系、全面捕捉患者的个体化治疗反应，已成为临床迫切需求。然而传统标准化评估工具敏感性不足，难以捕捉疾病细微进展与功能改善，进一步限制了临床指导治疗决策与患者预期管理¹。为此，本文特邀武汉儿童医院孙丹教授，结合SMA临床案例与研究数据，系统阐述SMA生物标志物的临床应用，以期为临床实践提供实践指引。

SMA病理新认知：

运动神经元池的耗竭与治疗

基于近年来对SMA病理机制及运动神经元池动态变化的认识，在疾病发生与进展过程中，运动神经元状态可能存在未成熟、功能正常、不可逆损伤、受损四种状态^2-4。在健康人群中，运动神经元发育多于出生前基本完成，未成熟神经元会随髓鞘化进程逐步成熟，运动神经元池在生命周期内保持相对稳定³。

对于SMA患者而言，因SMN1基因突变导致SMN蛋白缺乏，其运动神经元池会发生特征性病理改变。研究显示，SMA患者出生前的运动神经元发育已显著滞后于健康对照组；出生后早期未成熟神经元快速发生终末性变性坏死，部分功能正常的神经元持续向不可逆损伤状态转化³。随着病程进展，运动神经元池中可被药物干预的部分不断减少³。因此，SMA的治疗目标，应是促进未成熟的神经元正常发育成熟，尽可能保留功能正常的神经元，积极逆转受损的神经元，并延缓神经元池耗竭进程。

SMA核心生物标志物：解码运动神经元池健康状态的关键工具

那么如何了解神经元池的健康状态数据呢？神经丝蛋白与复合肌肉动作电位（CMAP）等生物标志物为洞察个体运动神经元池状态提供了窗口¹。生物标志物可贯穿SMA全生命周期，从产前、新生儿期到成年期，持续反映运动神经元的损伤、丢失与功能代偿情况（图1）。

图1 生物标志物可实时提供运动神经元池的健康状态数据¹

神经丝轻链（Nf-L）：轴突损伤与神经退行性变的标志物

Nf-L是神经元轴突核心结构蛋白，轴突受损时大量释放至体液⁵。研究显示，在未经治疗的SMA患儿中，神经丝水平可反映疾病活动度与病程^6-8。在未经治疗、携带2个SMN2拷贝的患儿中，Nf-L水平似乎在出生后1个月内达峰值，随后快速下降⁶^-⁹。但单独的神经丝蛋白水平可能并不具备预后价值，高Nf-L提示早期急性神经元丢失，低Nf-L既可能为预后良好，也可能是进入慢性神经退行性变阶段的信号。因此，Nf-L需结合其他指标综合判断。

CMAP：运动单位功能的核心电生理指标

运动单位是运动神经元功能的基本单元，CMAP反映了运动神经元运动神经纤维及其所支配肌肉纤维的数量。在SMA患者中运动单位的数量和大小均发生改变，代偿过程在初期可能会掩盖运动神经元池内的真实变化¹⁰。研究发现，个体可能在丧失超过50%的运动单位后，才会出现CMAP波幅下降¹¹。尽管存在滞后性，CMAP仍具备不可替代的临床价值，CMAP＜1.5 mV是关键临界值，提示患儿功能性运动神经元池已显著减少¹¹。

生物标志物联合评估：精准优化SMA预后判断

一项多中心回顾性队列研究显示，在成人SMA患者接受诺西那生治疗的过程中，NfL水平在负荷治疗阶段（T1-T4，负荷期至第4个月）已显著下降（p=0.007），而Hammersmith运动功能量表扩展版（HFMSE）的改善，在负荷期后的T5阶段才显现（ΔHFMSE=2.0 分，p=0.001）¹²。这一结果表明，目前使用的运动量表并不适合捕捉运动能力的细微变化，NfL或可作为诺西那生治疗SMA患者疗效反应的生物标志物¹²。但单一生物标志物存在局限性，Nf-L与CMAP联合评估可大幅提升预后判断准确性，这一结论已被临床研究充分验证。

澳大利亚临床案例：

患儿A出生16天确诊时已出现临床症状，CMAP波幅为1.9 mV（7天后骤降至0.6 mV），Nf-L 929 pg/mL；启动DMT后，治疗2年后可实现辅助站立，但需呼吸与喂养支持；治疗3年后开始辅助行走，但运动质量较差，肌肉仍显无力；
患儿B出生20天确诊时为临床无症状状态，CMAP波幅为2.3 mV，Nf-L高达1831 pg/mL，虽可独立行走，治疗2年后可行走（伴Trendelenburg步态），治疗3年后逐渐出现髋关节发育不良、构音障碍等并发症。

相较于患儿A，患儿B的Nf-L水平虽更高，但CMAP提示其运动神经元池保留更完整，预后显著更优。后续纳入45例SMA患儿的澳大利亚研究进一步证实，在13例≤28天且≤2个SMN2拷贝的患儿中，CMAP可区分临床无症状期与症状期（波幅＞1.5 mV为临床无症状期，波幅＜1.5 mV为症状期），而Nf-L无法实现这一区分。运动神经元池“时钟”呈高度个体化，CMAP与Nf-L相结合可有助于判定婴儿运动神经元池“时钟”所处位置，进而预测治疗预期效果⁷（图2）。

图2 患儿A、B的运动神经元池⁷

生物标志物动态监测：指导SMA个体化治疗决策调整

部分患儿DMT初始治疗后会出现运动功能停滞、并发症进展等应答不佳情况。生物标志物的动态监测，可客观评估治疗效果，为治疗方案调整提供关键依据。

西班牙临床治疗案例：

Y患者SMN2拷贝数为2，0.5月龄出现症状，3月龄启动Zolgensma治疗。9月龄出现吞咽困难，并存在呼吸功能不全风险；
X患者SMN2拷贝数为2，1月龄出现症状，2月龄启动Zolgensma治疗。33月龄出现脊柱侧弯、髋关节半脱位。

下一步是否需要调整治疗方案？判断调整治疗方案是否更有益时，生物标志物可提供补充数据。启动诺西那生治疗前检测显示，患儿X、Y的尺神经CMAP波幅均<1 mV，提示严重失神经支配，血浆Nf-L水平分别为101 pg/mL、55 pg/mL，提示神经退行性变仍持续活跃。这一结果表明，两名患儿启动Zolgensma治疗的时机较晚，且运动神经元池耗竭，因此初始治疗应答均不佳。

及时启动诺西那生治疗后，随访结果令人振奋：

换药6个月后，两例患儿Nf-L水平与健康儿童中观察到的范围相似（图3）；
患儿X 43月龄可自行从坐姿站起，58月龄可辅助行走；
患儿Y 11月龄实现抬头控制，14月龄达到独坐，2.5岁可辅助站立，吞咽困难与呼吸功能不全症状消失。

这一结果明确了生物标志物的监测核心价值，判断调整治疗方案是否更有益时，生物标志物可提供补充数据，若DMT治疗后Nf-L水平持续升高，则提示可考虑替代治疗策略。

图3 启动诺西那生治疗后六个月患儿X、Y的Nf-L水平

专家点评

SMA作为婴幼儿期最常见的致死性神经肌肉遗传病，由于神经元细胞变性丢失后无法逆转，保留并维持SMA患儿残存的运动神经元功能至关重要。随着以诺西那生为代表的DMT时代到来，临床对可靠生物标志物的需求持续攀升。

Nf-L与CMAP的联合评估，突破了既往评估手段的局限，不仅助力临床医师精准把握治疗黄金窗口，还可提升预后判断的准确性、预判治疗反应、监测疾病进展，并为个体化临床决策提供依据。生物标志物作为解码运动神经元健康状态的“钥匙”，未来需进一步推进其标准化应用，结合多学科协作与新型治疗手段，最大化留存SMA患者功能性运动神经元，全面提升患者长期生存质量与预后结局。

专家简介