作者：温州医科大学      蒋任达

乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居高不下，据世界卫生组织(WHO)统计，2022年全球新发病例接近230万，而我国乳腺癌的年发病人数已接近40万，且死亡率在部分地区仍居高位。随着乳腺癌内分泌治疗策略的不断优化，AI类药物的引入显著改善了绝经后激素受体阳性患者的临床结局，使其成为此类患者的标准治疗方案。并且在所有的乳腺癌类型中，约70%的患者为雌激素或孕激素阳性。然而，AI通过抑制雌激素合成诱发的骨代谢失衡，已成为影响患者生存质量的重要危险因素。一项荟萃分析对比了AI与他莫昔芬的临床试验结果，发现AI组的骨折风险显著升高(6.4%vs5.1%；ＲＲ1.27，95%CI：1.04～1.54；P=0.017)，且AI使用者的总体非椎体骨折风险更高(HＲ1.11，95%CI：1.02～1.21)。这一现象与乳腺癌患者生存期的日益延长形成鲜明对比。

理论基础

雌激素对骨骼的作用机制已经受到广泛的研究，其通过抑制成骨细胞前体产生核因子-κB配体(ＲANKL)的受体激活剂，直接抑制骨髓中的早期成骨细胞和破骨细胞前体，从而抑制骨吸收。还有证据表明，雌激素刺激骨保护素(OPG)的产生，而OPG作为ＲANKL的可溶性诱饵受体，可阻断ＲANK与ＲANKL结合，从而抑制破骨细胞的分化和活化。因此，雌激素缺乏可能通过上调ＲANKL和下调OPG导致破骨细胞生成增加。而在女性体内，雌激素的主要来源因生理状态而异：绝经前女性主要依赖卵巢分泌，而绝经后则主要来源于脂肪组织。在正常生理条件下，脂肪组织中的类固醇激素(如睾酮，主要由肾上腺分泌)可通过芳香化酶(CYP19A1)的催化转化为雌激素。这一过程在分子水平上表现为底物分子甾体环A的芳构化，即通过引入双键形成芳香环结构。传统“雌激素剥夺假说”认为，AI通过抑制外周组织雄激素向雌激素的转化，直接削弱成骨细胞活性并增强破骨细胞分化和功能。并且，成骨细胞已被证明具有芳香化酶和5-α还原酶活性，这表明AI不仅可以通过全身性雌激素抑制来影响骨代谢，还可以通过抑制骨微环境中局部雌激素的产生来影响骨代谢，特别是，María等的研究中很好地证明了骨微结构改变变化在AI诱导的骨质疏松症(OP)中的作用。因此，对于卵巢功能完好的女性，AI药物在体内并无活性，所以使用此类药物前必须通过卵巢抑制或切除术等人为方式，阻断卵巢雌激素分泌，而绝经后女性则无此前提。Secreto等进一步提出，局部雄激素的过度芳构化可能在肿瘤微环境中维持较高水平的雌激素，同时刺激顶泌细胞分泌表皮生长因子(EGF)，从而促进肿瘤细胞的增殖。图1为AI通过雌激素缺乏引起骨质疏松的机制示意图。

影响因素

药物特异性差异      目前有3种第三代AI获批用于临床：两种可逆非甾体类AI(阿那曲唑和来曲唑)和一种不可逆甾体类AI(依西美坦)，它们对芳香化酶的抑制率都超过96%，而在骨毒性方面表现出显著的异质性。MA．27研究对7576例绝经后早期乳腺癌患者进行了中位4.1年的随访观察，结果显示依西美坦组新发OP的发生率(31%，1171例)显著低于阿那曲唑组(35%，1304例)(P=0.001)。这一差异可能与多种因素有关，首先，药物的半衰期差异可能起到关键作用：来曲唑和阿那曲唑的半衰期约为48h，而依西美坦仅为27h，较短的半衰期可能导致持续性雌激素抑制的强度有所不同。其次，依西美坦的代谢产物(如17-βHE)，通过雄激素受体介导的途径对骨骼产生保护作用；此外，依西美坦具有弱雌激素样活性和雄激素样效应，这一特性可能进一步减轻其对骨骼的不良影响。相比之下，尽管两组在新发临床骨折的数量上未显示显著差异(P=0.91)，依西美坦在OP预防方面的优势仍值得关注。此外，ATAC试验数据显示，在积极治疗期间，阿那曲唑组患者的骨折发生率显著高于他莫昔芬组［375例(年发生率2.93%)vs234例(1.90%)；发病率比(IＲＲ)1.55(95%CI：1.31～1.83)，P＜0.0001］。然而，随访观察发现，阿那曲唑组的骨折发生率从第6年开始呈现下降趋势，至治疗后的第7～9年期间，两组骨折率差异已无统计学意义(停药后数据：146例(1.56%)vs143例(1.51%)；IＲＲ1.03(95%CI：0.81～1.31)，P=0.79。以下为不同AI药物临床试验骨折率对比(表1)。

患者基线特征      在启动AI治疗前，进行全面的骨代谢评估具有重要临床意义。多项临床研究系统采集了受试者的基线特征，并对骨折相关危险因素达成一致意见。AI主要适用于绝经后激素受体阳性乳腺癌患者，该人群本身即处于骨量丢失的高风险状态。研究表明，较低的雌激素水平、体质指数偏高、年龄＞60岁及长期维生素D缺乏，均可作为AI治疗前骨质疏松风险升高的重要标志。在对骨折风险评估工具FＲAX的荟萃分析中，Kanis等进一步指出，既往骨折史为显著独立风险因素，其风险比为1.88(95%CI：1.72～2.07)。FＲAX评分系统在骨质疏松患者的治疗决策中被广泛应用，其通过整合年龄、性别、既往骨折史、骨密度(BMD)、吸烟、饮酒等多个危险因素，估算未来10年内发生髋部及主要骨折的概率。然而，FＲAX并非专为乳腺癌患者设计，部分学者认为其可能低估接受AI治疗女性的骨折风险，尤其是在未纳入AI使用状态作为变量的情况下。不过，也有研究支持其在乳腺癌患者中的应用。Leslie等基于加拿大注册登记人群数据(n=36996)进行研究，发现将BMD纳入FＲAX计算后，AI使用者与非使用者在骨折风险的分层能力上并无显著差异，这一结果在一定程度上验证了FＲAX模型的适用性。ESMO临床实践指南同样指出，尽管FＲAX评分未纳入抗癌治疗为特定的风险因素，但在结合临床评估和BMD基础上，仍可为高风险个体的识别提供参考。

值得注意的是，FＲAX模型尚未针对AI治疗相关骨代谢变化进行特异性修正。亚洲人群中维生素D缺乏情况普遍(超过60%的患者基线水平＜20ng/mL)，该因素可能进一步加重AI所致的骨质流失，从而在FＲAX评估中被低估。因此，当前临床实践中建议将FＲAX作为初筛工具，并结合个体治疗方案、实验室指标及辅助影像评估，以更全面地预测骨折风险并指导干预策略。

方法学局限

多个基因参与骨重塑过程的调节，包括编码雌激素、胰岛素样生长因子(IGF-1)、维生素D、ＲANKL和OPG的基因。最近，发现上述基因中的几个单核苷酸多态性(SNP)与AI诱导的骨质流失有关，如CYP19A1基因的SNPs，其中特异基因变异与乳腺癌无病生存期、远处复发无病生存期、肌肉骨骼和骨骼不良事件(AEs)均有关。Brian等评估基因多态性与临床结局和不良事件的关联，发现无论治疗类型如何，rs700518变异与肌肉骨骼AEs风险增加相关(HＲ1.22，95%CI：1.03～1.45)，而rs4646、rs10046和rs936308等位点的多态性也被证实与骨相关AEs存在关联。

Osvaldo等通过荟萃分析进一步证实，SNPsrs4646、rs700518和rs1062033与AIs治疗相关的骨量丢失存在潜在关联。现研究更多关注CYP19A1SNPs与AIs疗效或副作用的相关性，其多态性对芳香化酶的作用机制的研究仍显不足。与此同时，Stearns等也在他们的前瞻性队列研究中发现HTＲ2A基因的rs2296972SNP与肌肉骨骼AEs的发生趋势接近显著(OＲ1.27，95%CI：0.97～1.66)；Wang等发现ＲANKL和OPG风险基因型协同作用，对骨骼健康产生负面影响，其中ＲANKLSNPrs7984870CC和OPGSNPrs2073618CC是风险基因型，具有更高的ＲANKL/OPG比率。这些发现提示除CYP19A1外，其他基因多态性也可能参与AIs相关骨AEs的发生。

然而，在AIs药物引起骨相关AEs的危险因素的研究中，很少有研究对该影响因素进行校正。通过进一步结合基因多态性数据，例如CYP19A1基因SNPs的多态性分析，能够更精确地评估患者对药物的响应差异和骨代谢紊乱的易感性。通过结合基因多态性来建立更完善的临床模型，制定个性化的骨质疏松防治策略，为临床治疗提供更加科学、精准的指导，将成为研究的重要方向。

对骨质疏松的预防与治疗

尽管AI药物引起骨质疏松已经成为共识，但是最近一篇基于注册数据的队列研究发现，在AI治疗开始后1年和2年，分别有37%和53%的患者进行了DXA扫描，以及12%和17%的患者被开具了抗吸收药物处方，表明BMD评估在实际临床实践中仍然不充分，预防性治疗的实施也不充分。提示需要采取策略以提高患者和医生对OP预防的意识，并确保患者得到适当的护理。

筛选需要药物治疗的患者      在筛选需要骨质疏松治疗的患者时，应优先考虑骨折风险最高的女性群体，因其最有可能从药物治疗中获益。因此，基于骨折风险的患者选择策略是合理的，而骨折风险的评估应综合BMD测量和临床危险因素进行判定。对于接受AI(芳香化酶抑制剂)治疗的乳腺癌患者，我们建议骨折高危患者接受药物治疗，具体包括以下特征的患者：①骨质疏松(T值≤－2.5或既往有脆性骨折史)；②T值介于－1.0至－2.5之间且存在除AI治疗外的其他骨折危险因素。另外，一个欧洲小组建议，对于所有T评分为＜－2.0或≥2个骨折临床危险因素的患者，应考虑将双膦酸盐类药物作为预防骨AEs的常规临床实践的一部分。

上文有讲述，尽管FＲAX工具可用于筛选需要治疗的骨质疏松患者，但其并非专门针对乳腺癌患者的骨折风险评估工具，且可能低估接受AI治疗女性的骨折风险。2017年的共识指南建议，在使用FＲAX评估时，可将“类风湿关节炎”作为替代指标来反映AI治疗对骨折风险的影响，因为接受AI治疗的女性骨折风险可能与类风湿关节炎患者相当。在唑来膦酸-来曲唑辅助协同试验(Z-FAST和ZO-FAST)以及地舒单抗试验中，所有入组女性无论基线T值如何均接受了药物治疗。相比之下，阿那曲唑联合利塞膦酸(SABＲE)试验采用了危险分层策略，仅对T值较低的患者进行治疗。值得注意的是，Z-FAST试验的5年随访数据显示，延迟治疗组中仅有25%的女性最终符合唑来膦酸治疗标准，这一结果提示，不考虑BMD结果而对所有患者进行普遍治疗可能并非必要。基于上述研究证据，采用结合BMD和临床危险因素的综合评估方法来量化骨折风险，进而筛选适合双膦酸盐治疗的患者，是一种更具临床相关性的策略，这一方法也被后续研究所采纳。

非药物治疗      健康的生活方式是预防骨质疏松的关键因素之一。大量研究表明，定期进行有氧运动(如快走、慢跑和跳绳)可有效改善BMD并延缓骨质疏松的进展。运动通过刺激骨骼负荷，促进骨细胞的活跃性，从而增加骨矿密度。此外，足量的钙和维生素D摄入对于维持正钙平衡、降低骨量丢失率至关重要。维生素D能够促进钙的吸收，且阳光照射是体内维生素D合成的自然来源，尤其在冬季或阳光不足时，合理的阳光暴露和补充维生素D显得尤为重要。合理的饮食也同样对骨骼健康起到积极作用，尤其是在接受AIs治疗的乳腺癌患者中，增加钙和维生素D的摄入有助于减少骨质疏松的发生。ASCO指南已经明确指出，针对癌症治疗引起的骨量丢失，补充钙和维生素D是预防和治疗的重要措施。此外，均衡饮食，富含蛋白质、抗氧化剂及矿物质的食物有助于维持骨骼的结构和功能，预防骨折风险。

药物治疗     骨质疏松的药物治疗旨在通过调节骨代谢，抑制骨吸收或促进骨形成，从而降低骨折风险。目前临床常用的药物主要分为以下几类。

双膦酸盐(Bisphosphonates)：双膦酸盐是目前临床上用于治疗骨质疏松的一线用药，通过抑制破骨细胞活性，减少骨吸收。常用药物包括阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、唑来膦酸等。大量循证医学证据证实其可显著提高BMD，在接受AI治疗的女性中使用双膦酸盐可预防或减少骨量丢失，降低椎体和非椎体骨折风险。Bassatn等纳入14项关于AI与抗骨吸收药物相互作用及疗效的随机对照试验(ＲCT)研究进行荟萃分析，发现相较于安慰剂使用，静脉注射双膦酸盐治疗12个月时，腰椎BMD平均增加5.4%(95%CI：4.85～5.90)，全髋BMD增加3.6%(95%CI：3.20～3.90)，长期治疗(5年)效果更显著，腰椎BMD增幅达9.4%。而口服双磷酸盐治疗12个月时，腰椎BMD平均增加3.4%(95%CI1.94～4.80)，全髋BMD增加2.1%(95%CI：0.89～3.28)。同时，一项针对26项早期乳腺癌辅助唑来膦酸或氯膦酸盐治疗的随机试验的荟萃分析表明，对于绝经后乳腺癌患者(n=11767)，双膦酸盐甚至可显著降低复发风险(ＲＲ=0.86，95%CI：0.78～0.94，P=0.002)和乳腺癌死亡率(ＲＲ=0.82，95%CI：0.73～0.93，P=0.002)。另外，一项随机对照试验发现，在绝经后妇女OP的治疗中，更年强骨汤联合双膦酸盐静脉注射治疗的效果优于单独使用双膦酸盐，这表明在特定情况下，双膦酸盐可以与其他治疗方法联合使用以提高疗效。总体来说，双膦酸盐在预防和治疗芳香化酶抑制剂引起的骨量丢失中显示出良好的效果，尤其是在提高BMD方面。

地舒单抗(Denosumab)：地舒单抗是人源化单克隆抗体，通过抑制ＲANKL信号通路，抑制破骨细胞生成和活化。在两项随机试验ABCSG-18和D-Care中研究了辅助地诺单抗联合AI治疗乳腺癌患者的疗效，其中在ABCSG-18研究中，仅接受AI治疗3年后临床骨折率接近10%，而每6个月注射1次地舒单抗60mg治疗可将首次临床骨折的风险降低50%，包括基线时BMDT评分为-1或更高的患者(n=1872，HＲ0.44(95%CI：0.31～0.64］，P＜0.0001)和基线时BMDT评分低于-1的患者［n=1548，HＲ0.57(95%CI：0.40～0.82)，P=0.002］。D-CAＲE试验同样发现，地诺单抗给药与骨折发生风险的显著降低有关(HＲ0.76，95%CI：0.63～0.92，P=0.0037)。因此，地诺单抗对AI药物雌激素剥夺诱导的骨毒性具有保护作用，并已在绝经后妇女及乳腺癌环境中得到证实。

选择性雌激素受体调节剂：选择性雌激素受体调节剂(SEＲMs)：如他莫昔芬，通过选择性作用于雌激素受体，发挥类似雌激素的骨保护作用，同时避免雌激素对乳腺和子宫内膜的刺激作用。大量临床研究数据表明，AIs在乳腺癌辅助治疗中展现出显著的疗效优势。多项ＲCT的长期随访结果显示，与SEＲMs相比，AIs能够显著提高患者的5年总生存率(OS)和无病生存率(DFS)，这一结论在不同亚组分析中均得到一致验证。因此，对于接受AIs治疗的乳腺癌患者，对于这两类药物的使用方式，需进行全面的骨健康评估，并根据个体情况制定相应的预防和治疗策略。

维生素D和钙补充剂：活性维生素D及其类似物：如骨化三醇、阿法骨化醇，通过双重机制改善骨代谢：一方面促进肠道钙离子吸收，提高血钙水平；另一方面通过负反馈机制抑制甲状旁腺激素(PTH)分泌，从而减少骨吸收。黄文娟等采用回顾性分析，发现使用AI组的乳腺癌患者，维生素D不足和缺乏的例数明显高于未使用AI组(P＜0.05)，强调了AI药物使用过程中，监测维生素D的重要性。另外一项双盲安慰剂对照随机II期试验，对于接受AI辅助治疗的女性，发现安慰剂组股骨颈的BMD降低，而补充维生素D组没有明显变化(P=0.06)，提示维生素D对骨骼健康的积极影响。

其他药物：抗硬化蛋白单克隆抗体(Ｒomosozumab)：如罗莫珠单抗，通过靶向抑制骨代谢调控蛋白(PH/BAL通路)双向调节骨重建，显著提升BMD并降低骨折风险。日本研究显示，其12个月腰椎BMD增幅达12.5%(地舒单抗为7.2%)，髋部改善更优。甲状旁腺素类似物(PTHa)：如特立帕肽通过间歇激活成骨细胞功能促进骨形成，疗效与罗莫珠单抗相当，两者在骨折预防及心血管安全性上无显著差异，为绝经后骨质疏松提供等效选择。维生素K2、镁离子：VitK2通过激活骨钙素(γ-羧化)促进骨形成，Mg则参与骨矿化代谢。研究证实，补充VitK2可提升骨质疏松患者BMD，与钙/维生素D联用效果更佳。尽管上述药物在骨代谢调控中展现出明确的保护效应，但其作为乳腺癌患者接受AI治疗期间的辅助干预手段，其临床净获益仍需通过大规模前瞻性随机对照试验提供更高等级循证医学证据支持。

结语

综上所述。AIs在显著改善绝经后激素受体阳性乳腺癌患者临床结局的同时，其引发的骨代谢紊乱已成为影响患者长期生存质量的关键临床问题。现有研究从流行病学特征、分子作用机制、药物特异性差异、患者基线特征及基因多态性等多个维度，系统揭示了AI相关骨毒性的复杂病理生理过程，并通过非药物干预(如运动疗法、营养补充)和药物治疗(如双膦酸盐、地舒单抗等)构建了多层次的管理策略。然而，当前研究仍面临若干局限：首先，剂量评估方法过于单一，未能充分捕捉个体代谢差异；其次，对CYP19A1等基因多态性作用机制的探索尚不深入；再者，BMD筛查和预防性治疗在临床实践中的覆盖率仍显不足。这些不足不仅限制了AI骨毒性风险的精准评估，也阻碍了个体化治疗方案的优化。希望未来研究实现AI相关骨毒性的早期识别与精准干预，为乳腺癌患者提供更安全、有效的全程管理方案，最终提升其长期生存质量并减轻疾病负担。

来源：中国骨质疏松杂志2026年5月第32卷第5期