作者：山西医科大学第三医院（山西白求恩医院、山西医学科学院、同济山西医院）骨科     田栋梁

慢性肝病是全球重大公共健康问题，其常见并发症包括门静脉高压症、肝性脑病、腹水、肝肾综合征、静脉曲张出血和肝细胞癌等。在慢性肝病患者中，受肝脏疾病的病因、持续时间和病程阶段影响，骨骼存在明显变异性。相关研究发现，肝硬化患者发生骨质疏松症和骨折的风险更高。然而，肝性骨质疏松症通常是一种被低估和诊断不足的慢性肝病并发症。目前，肝性骨质疏松症的治疗策略主要来自骨质疏松症指南，而这些指南对慢性肝病患者的适用性有待进一步验证。本文对肝性骨质疏松症的研究进展进行综述，旨在改善患者的预后。

流行病学

骨改变是慢性肝病患者的常见并发症。最近一项研究显示，426例肝豆状核变性患者中骨质疏松症患病率为3.1%，骨质减少患病率为23.2%，骨量异常发生率为26.3%。Lee等的研究发现，合并或不合并慢性乙型肝炎的亚洲患者，骨质减少或骨质疏松症的发生率分别为25.8%和28.7%。Li等通过孟德尔随机化研究确定了东亚和欧洲人群乙型肝炎病毒感染与骨质疏松症的因果关系，表明乙型肝炎病毒感染增加了东亚人群患骨质疏松症的风险。另一项研究显示，肝硬化患者患骨质疏松症的可能性高1.93倍，骨折发生风险高2.3倍。Abate等随访264例肝移植患者，发现在肝移植前和移植后第1年，其骨质流失和骨折的患病率分别为13%～56%和14%～60%。

发病机制

低骨形成率      骨形成抑制是肝性骨质疏松症发生的重要机制。有研究发现，生长激素（GH）-胰岛素样生长因子-1（IGF-1）轴参与骨重塑和骨代谢，在终生骨量的实现和维持中起至关重要的作用。GH既直接作用于骨骼，也可通过肝源性IGF-1或局部产生的IGF-1间接作用于骨骼。Liu等通过肝脏特异性生长激素受体基因缺失的小鼠模型发现，血清IGF-1降低是慢性肝病患者骨皮质骨量低的主要决定因素，但对骨小梁骨量的影响相对有限。另一项研究显示，非酒精性脂肪性肝病患者的IGF-1水平较低，从而导致骨矿物质密度下降。此外，硬化蛋白（SOST）是调节骨形成的Wnt/β-catenin信号通路的关键负调节因子，其通过与脂蛋白受体相关蛋白（LRP）5/6受体结合阻止LRP5/6与Wnt配体的相互作用。Guañabens等的研究纳入79例慢性胆汁淤积性肝病患者和80例对照者，测定其血清SOST水平、腰椎及股骨骨密度、矿物质代谢和骨重塑的参数，结果显示慢性胆汁淤积性肝病患者的血清SOST水平升高，其对低骨形成率具有潜在作用。

骨吸收增加     慢性肝病是炎症性疾病，其骨质流失来自炎症介质过度产生与骨吸收增加之间的密切联系。慢性肝病患者炎症细胞活化诱导了促炎细胞因子产生,这些细胞因子可以通过直接激活破骨细胞前体或通过诱导成骨细胞产生核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）来增加骨质流失。慢性肝病患者体内的炎症细胞因子[如白细胞介素（IL）-1、IL-11、肿瘤坏死因子（TNF）-α]先与破骨细胞表面受体结合，激活核因子-κB（NF-κB）、应激活化蛋白激酶（JNK）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号轴，触发IL-1、IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等炎症介质大量释放。TNF-α通过作用于成骨细胞及骨髓基质细胞显著上调RANKL并同时抑制骨保护素（OPG）合成，间接促进破骨前体细胞分化和骨吸收功能。IL-1主要由骨髓来源的肥大细胞、中性粒细胞和巨噬细胞释放，可引导破骨细胞向骨表面迁移并增强其活性,激活成骨细胞内的NF-κB与激活蛋白-1（AP-1）转录轴，提高RANKL表达，推动RANKL依赖的破骨细胞发育。IL-6直接激活JAK-信号转导及转录激活因子（STAT）和MAPK信号通路，诱导破骨细胞相关蛋白和多种炎症因子转录，并通过持续刺激NF-κB形成正反馈，间接促进破骨细胞分化。IL-11可激活JAK1/STAT3信号通路，在无需RANKL的条件下直接驱动破骨细胞前体增殖并增强骨吸收；同时，抑制成骨细胞分化与骨基质形成，下调OPG，上调RANKL，进一步放大破骨活性。

维生素D代谢紊乱与钙稳态失调     骨质疏松症是慢性肝病患者最常见的代谢性骨病，在肝性骨营养不良状态下，钙和维生素D的吸收障碍仍可对骨骼造成不利影响。维生素D3在皮肤中合成后通过肠道吸收，在肝脏和肾脏被羟基化，形成活性代谢物1,25-二羟维生素D3。慢性肝病患者体内25-OH维生素D水平降低，且与血清钙呈正相关。

其他风险因素     慢性肝病患者的骨质流失因肝脏疾病病因不同而有所不同，也有不同的危险因素，包括日照不足、体力活动减少、体质指数增加、维生素D缺乏、性腺功能减退、酗酒和营养缺乏。肝脏及其多效性功能在调节代谢中起着基础性作用，也是多种代谢紊乱的必然靶点。

诊断

诊断骨质疏松症的金标准是以双能X线吸收法（DXA）评估骨密度。Tamura等认为，DXA的使用有助于综合评估和管理慢性肝病患者的肌肉骨骼合并症。骨转换生物标志物（BTM）可间接评估骨重塑动力学，最常被研究的是骨钙素、骨碱性磷酸酶和1型胶原的N-前肽。BTM可解释年龄相关性骨质疏松症，然而对于它们在慢性肝病患者临床实践中的使用尚未达成共识。目前对慢性肝病患者BTM的研究存在局限性，还需要进一步阐明BTM在预防及治疗中的作用。

预防和治疗

慢性肝病患者的骨质疏松症应通过改变危险因素来预防，包括停止饮酒和吸烟，进行尽可能多的体力活动等。此外，慢性肝病患者常存在营养不良，应补充钙和维生素D。双膦酸盐通常被推荐为骨质疏松症的一线治疗药物，其在慢性肝病患者骨质疏松症治疗中已有广泛研究。阿仑膦酸钠和伊班膦酸钠被发现可有效改善原发性胆汁性肝硬化（PBC）患者的骨量。研究表明，治疗2年后，伊班膦酸钠可以防止骨质流失，阿仑膦酸钠可以增加PBC患者的骨量。Tapper等发现，使用阿仑膦酸钠的慢性肝病患者骨折风险减少。雌激素在男性和女性的骨骼生长和骨骼稳态中都起着重要作用。激素替代疗法可能增加PBC患者的骨密度，但尚未证明骨折风险有所改善，其不良反应限制了使用。

结语

肝性骨质疏松症的发病机制复杂，必须采取针对该疾病的特异性诊断与管理策略。目前的筛查与治疗方案主要来自未经肝病人群验证的普通骨质疏松症指南，存在明显不足。未来，亟需开展新型药物的临床试验，以明确其在慢性肝病人群中的益处与长期安全性。同时，应不断深入研究肝损伤与骨骼表现之间的分子媒介，为开发靶向治疗开辟道路。

来源：国际骨科学杂志2026年1月第47卷第1期