作者：杜岚，陈亮，重庆医科大学附属口腔医院牙体牙髓科

牙周炎主要是由牙菌斑微生物稳态失衡引起的慢性感染性疾病，是成年人缺牙的首要原因。药物治疗作为刮治和根面平整(scaling and root planning，SRP)之外便捷、常用的辅助治疗，发挥着重要的作用。传统的牙周炎药物治疗主要分为全身和局部两种给药方式，全身性给药方式由于药物缺乏特异性、不良反应大、容易引起抗生素耐药等问题，现仅在危重型牙周炎及合并全身基础性疾病的患者中推荐。

常见的局部药物如过氧化氢、氯己定、碘甘油等，则由于龈沟冲洗快、药物停留时间短、组织渗透性低等问题而使得临床疗效大大降低。局部药物递送系统(local drug delivery systems，LDDS)的出现给解决这一问题带来了希望。LDDS是指将治疗物质递送到病变局部，并具备控制药物的释放速率、延长药物作用时间及靶向特定病灶能力的药物制剂或递药装置。LDDS具有不良反应小、渗透性好、缓释控释、靶向作用等优点，在口腔基础研究及临床中均取得了良好效果。

在牙周炎治疗中，牙周袋为局部药物递送系统提供了一个药物的天然储库，方便给药装置伸入病变部位；并且牙周袋内充盈着大量龈沟液，可作为释放药物的介质，可较长时间维持药物浓度。基于以上优点，LDDS已被作为牙周炎治疗的一项重要措施。迄今为止，已经研究出了许多牙周局部药物递送装置，包括纤维、条带、薄膜、凝胶、微球、纳米粒子、基因工程化药物等；其中实现临床转化的药物递送系统有四环素纤维、甲硝唑凝胶、米诺环素凝胶、氯己定薄膜、米诺环素微球等，均在牙周炎治疗中发挥了积极作用。以下将对已经用于科研或牙周炎临床治疗的局部药物递送系统作一概述。

1. 纤维

纤维(fibers)是线状的药物递送系统，主要通过静电纺丝技术合成。早些年便出现了由美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准的Actisite (活性成分为25%四环素-乙酸乙烯酯纤维)、Periodontal PlusAB (四环素-胶原纤维)等为代表的牙周载药纤维。使用时由专业医生将其环绕患牙颈部从牙周袋底逐层向上放置，袋口用生物封闭剂或牙周塞治剂将其封闭，在诸多临床研究中表现了较好的抗炎效果及抑菌能力。

现已研究的纤维递药系统大致分为可降解性、不可降解性两大类，前者包括乙酸乙烯酯纤维、聚氨酯纤维、尼龙纤维等；后者则又根据聚合物基质分为天然型(如胶原、藻酸盐和壳聚糖)和合成型，如聚乳酸(polylactic acid，PLA)、聚乙醇酸(polyglycolicacid，PGA)、聚乳酸-羟基乙酸[poly(lactic-coglycolicacid)，PLGA]、聚己内酯(polycaprolactone，PCL)等。

近年来，纳米纤维则因其出色的缓释效果成为研究热点，如Lucaciu等将甲硝唑负载到PLGA 和丝素蛋白共聚的纳米纤维中，获得具有持续药物释放且优异抑菌性能的药物递送系统。而Tang等使用PCL纳米纤维膜负载庆大霉素和纳米羟基磷灰石，在大鼠牙周炎模型中观察到了牙周炎临床指标显著改善及骨再生。载药纤维具有诸多优势:制作工艺简单、成本低，具有优秀的表面积体积比，能获得较高的载药率和包封率等。在诸多实验室研究以及临床试验中都被证明对治疗牙周炎有良好的疗效，是一项有潜力的牙周局部药物递送系统。但同时纤维系统亦有其难以避免的问题:如施用耗时、纤维易脱落、患者不适感明显、且不可吸收性纤维还需要回访拆除等。故需要改进载药纤维的这些问题从而推广其临床运用。

2. 条带和薄膜

条带和薄膜(strips and films，SF)是菲薄条带状均质型递药系统，药物均匀分散在整个聚合物基质中，可实现对药物的缓释。相较于纤维，SF可以匹配牙周袋的形状和大小，因此易于放置到牙周袋中，患者的不适感较小。其中薄膜比条带厚度更小，具有组织黏附性，不易脱落，因此研究及临床应用范围更广。20世纪80年代学者们首次合成了含有四环素、氯己定、甲硝唑等药物的丙烯酸纤维素条。在体内外实验中观察到药物的缓释效应，将其运用于牙周炎局部给药后也观察到了相关临床指标的改善。然而不可吸收的丙烯酸条在使用后必须拆除，且可能在牙周袋中留下有害丙烯酸材料。后续研究通过使用生物可吸收材料克服了这些缺点。

例如，使用水解明胶装载葡萄糖酸氯己定的生物降解性明胶薄膜，由FDA以Periochip 为商品名批准上市。一项Meta分析结果表明，越来越多证据支持Periochip 与SRP联合使用可显著改善牙周疾病的临床症状。此外，其它被用于牙周炎治疗载药条研究的天然或合成的可降解聚合物还包括壳聚糖、明胶、纤维素衍生物(羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素)、PCL、聚乙二醇(polyethyleneglycol，PEG)、PLGA 等。

使用这些单一或组合的聚合物来递送抗菌药物(如多西环素、四环素、甲硝唑和氯己定等)。研究结果表明，负载药物的SF在降低牙龈出血指数、牙周袋深度、附着丧失等临床指标方面有效，并能抑制牙龈卟啉单胞菌、梭杆菌属等牙周致病菌的生长。总体而言，药物缓释性能好、组织黏附性强、可匹配牙周袋大小、且患者不适感小是可降解生物相容性SF的主要优点。此外，SF对于器械及纤维等难以到达的区域(如磨牙远中面)具有一定优势。因此，SF成为继纤维之后较受医生青睐的牙周局部药物递送系统，但放置仍需要专业医生逐颗牙齿进行操作，存在一定耗时问题。

3. 凝胶

凝胶(gel)是具有高生物相容性和生物黏附性的半固体系统，由聚合物或固体颗粒交联形成的三维网络包裹液相等组分构成。其可由壳聚糖、纤维素衍生物、胶原、聚丙烯酸、PLGA 等多种聚合物基质合成，根据液相极性可分为水凝胶和油凝胶(也称有机凝胶)两大类。油凝胶因与亲脂性药物相容性好，在早期递药系统中得到广泛运用，具有代表性的市售凝胶包括含10%盐酸多西环素的Atridox 、含25%甲硝唑的Elyzol等。而具有吸收自身分子量10~20倍水并膨胀的水凝胶，能轻松进入牙周袋并在原位固化后实现药物缓释和控释，近年来更加受到研究者的青睐。

如Hu等制备的一种可注射抗菌肽壳聚糖水凝胶，具有良好的注入性和流动性，能可持续地释放抗菌肽以维持牙周袋中的药物浓度，应用于动物实验中可观察到牙周炎症明显改善及牙周骨组织再生。但同时，其亲水性也决定了其主要缺点:对甲硝唑、四环素等亲脂性药物的相容性较差。因此结合水凝胶和油凝胶的新型双相凝胶制剂应运而生。此外，一些可响应温度、光、酶、pH、活性氧(reactive oxygen species，ROS)等信号刺激的新型凝胶制剂也在牙周炎治疗中得到广泛研究。

较前述的固体装置而言，半固体的凝胶制剂因更容易给药、易于制备，同时牙周袋结构为凝胶提供了原位给药的天然储库，已在临床得到了广泛的运用。近年来水凝胶更是因其出色的保水能力、生物相容性及药物缓释控释性，被大量用于牙周炎局部药物递送系统的研究。但值得注意的是，目前可应用于临床的凝胶制剂仍然存在释药过快甚至爆发性释放的问题，且在作用部位易受唾液、龈沟液流量变化的影响，存在因被吞咽而降低局部作用的问题。因此，如何将实验室研究阶段的高性能凝胶转化为临床应用将是一项重要的研究课题。

4. 微球

微球(microspheres)是一类粒径1~1000μm的球形固体聚合物颗粒，可通过溶剂蒸发法(单乳液和双乳液)、凝聚和相分离以及喷雾干燥法等将药物装载到聚合物颗粒中，形成均质载药微球。载药微球具有出色的药物靶向及缓释、控释能力。在牙周病的微球递药系统中，主要采用两大类生物材料:天然聚合物(壳聚糖、海藻酸盐、胶原等)及合成聚合物(PLGA、PEG等)。其中PLGA 已被广泛用于米诺环素、多西环素、甲硝唑等牙周抗菌剂药物载体构建。一种PLGA 负载的盐酸米诺环素微球(商品名:Arestin )，已被FDA 批准用于牙周病的临床治疗。该药物为粉末形式，在与龈沟液接触后立即水解并黏附在牙周袋上，米诺环素可在唾液及龈沟液中保持有效浓度长达14d。

一项2023年的临床研究评估了牙周机械治疗后使用盐酸米诺环素微球对龈沟液微生物及临床指标的影响，结果显示在1、3、6个月的随访中，一些牙周致病菌如中间普氏菌、具核梭杆菌等显著减少，同时观察到了临床附着的增加。此外，在实验室研究中，涌现了大量光、pH、ROS 等响应性的多功能微球递送系统。如Tan等制备了一种光响应载Ag-TiO 海藻酸盐微球，经近红外光照射后可催化H2O2 产生ROS从而辅助抗菌，缓解炎症并促进组织愈合。Song等受鳗鱼吸盘启发合成的凹形结构的近红外响应微球，在牙周炎大鼠模型中表现出理想的黏附力及抗菌效果。

综上所述，因聚合物微球具有靶向性、可控制药物释放、保护药物不受内外环境影响以及良好的机械强度和结构稳定性等特点，使得载药微球在疾病的预防及控制方面发挥重要作用，成为近年来药物递送治疗的研究热点。但其制备成本相对较高导致其在牙周炎的临床治疗中运用并不广泛，所以未来的研究方向将在于提供有效且经济的临床产品。

5. 纳米粒子

近年来，纳米技术的应用为牙周炎药物治疗提供了创新疗法。纳米粒子(nanoparticles)与前文所述微球药物递送系统相似，药物可被溶解、包埋、包封或附着于纳米颗粒基质。但纳米粒子直径更小(≤100nm)，因此具有更优越的靶向性及控释性。目前金属纳米粒子、磁纳米粒子、聚合物纳米粒子、纳米纤维、脂质体、纳米凝胶等纳米系统已被广泛应用于口腔研究领域。

金属纳米粒子，包括金、银、钛及其氧化物等，因其强大的抗菌能力而较早被用于牙周炎载药研究。大部分金属纳米粒子可以产生ROS来降解致病微生物的DNA、RNA 及蛋白质而发挥抗菌作用，但也有研究揭示银纳米粒子诱导的氧化应激会造成牙龈成纤维细胞的炎症反应及细胞凋亡的增加。因此金属纳米粒子的安全性、不可降解性为其临床应用带来了阻碍。相比之下，可降解天然类聚合物如壳聚糖以及化合类聚合物如脂质体、聚合物纳米粒子等则因其良好的安全性得到广泛运用。

壳聚糖是甲壳素的脱乙酰衍生物，由于其独特的抗菌性能、可降解性、生物相容性和无毒性而广泛用于各类药物载体。此外，其黏膜黏附性(带正电的壳聚糖和带负电的黏膜表面之间的静电相互作用形成的分子吸引力)使其成为牙周袋内给药的优势载体。另一种广泛使用的聚合物——脂质体，因其两亲性而成为亲/疏水性药物的靶向释药载体。但磷脂的氧化和水解反应使得脂质体缺乏稳定性，加之合成成本高而限制了其临床应用。因此PLGA、PLA 等一系列易获取的生物相容性较好的聚合物纳米粒子在递药系统的应用逐年增加。

此外，具有特殊性质的聚合物材料用作载药基质或将赋予药物多重性能。如有研究者使用具有抗氧化性的聚多巴胺(polydopamine，PDA)装载抗菌药物甲硝唑，发现其在抑菌的同时可消除ROS从而减轻牙周组织破坏，对大鼠牙周炎显示良好的治疗效果。因此，聚合物纳米粒子尤其是本身具有特殊性质的聚合物在牙周炎治疗中有着巨大前景，应该成为未来的口腔局部药物输送的重要方向。尽管纳米粒子有许多优点，但目前尚未有牙周治疗应用的纳米系统产品上市。这主要由于其成本高、合成复杂、配方不稳定，从而限制了大规模生产。因此还需要更多的基础研究来改进合成策略，以促进纳米粒子的进一步推广应用。

6. 基因工程化药物

随着基因工程技术的发展，基因工程化药物递送系统的研究成为热点，涌现了包括基因工程化外泌体、噬菌体、干细胞、细胞膜、聚合物和无机纳米颗粒等多种载体，在牙周治疗中显示出巨大潜力。一方面，以终为始的基因工程化修饰能够提高药物递送靶向性，实现药物的精确输送及免疫逃逸。另一方面，基因工程化可显著增强药物功能，尤其在构建多功能的治疗平台发挥了重要作用。如Huang等报道了一个基于M2巨噬细胞来源的基因工程化外泌体sh-Ckip-1-EXO，该外泌体可在成牙骨质细胞中递送Let-7f-5p以靶向沉默Ckip-1，从而激活PGC-1α依赖性线粒体生物发生，最终促进成牙骨质细胞矿化。

Jung等建立了表达骨形成蛋白7(bone morphogenetic protein 7，BMP7)的工程化间充质干细胞，并利用磷酸钙支架递送到大鼠牙周炎局部，实现了BMP7的可持续释放并诱导牙周组织再生。Pan等采用编码釉原蛋白mRNA 修饰的温敏PLA-PEG-PLA 水凝胶，在大鼠牙周缺损模型局部注射后持续释放mRNA，成功实现了牙槽骨和牙周膜韧带再生。这些基因工程化的LDDS本身携带治疗基因或过表达相关蛋白，在病灶部位直接快速地发挥作用，使牙周炎治疗更加高效。然而，目前相关研究仍处于实验室阶段，尚未有药物获得临床转化。

来源：杜岚，陈亮.口腔局部药物递送系统在牙周炎治疗中的研究进展[J].口腔医学研究，2025，41(06):457-462.DOI:10.13701/j.cnki.kqyxyj.2025.06.002.