作者：廖新月，冯燕，余丽，西南医科大学附属口腔医院

口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）占头颈部鳞状细胞癌（head and neck squa-mous cell carcinoma，HNSCC）的90%，5 年生存率低至50%。2020年数据统计每年全球约30万新发病例和10万死亡病例。OSCC 侵袭性强、颈淋巴结转移率高，患者预后差。肿瘤微环境（tumor microenvironment，TME）包括非细胞成分和细胞成分，非细胞成分包括细胞外基质、生物活性因子、细胞外囊泡等；细胞成分包括肿瘤细胞和基质细胞。

TME中基质细胞主要有肿瘤相关免疫细胞（tumor-associated immune cell，TAIC）、血管内皮细胞、成纤维细胞和脂肪细胞。一方面，基质细胞通过改变肿瘤细胞的基因型和表型介导OSCC 的恶性进展促进转移。另一方面，基质细胞还可通过细胞间的直接或间接作用调节TME。多项研究指出TAIC是影响OSCC进展的重要因素，具体机制尚不明确。因此，探究TAIC在OSCC进展中的作用对改善患者的预后具有积极意义。TAIC 包括肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages，TAMs）、肿瘤相关中性粒细胞（tumor-associated neutrophils，TANs）、髓源性抑制细胞（my-eloid- derived suppressor cells，MDSCs）、T淋巴细胞、自然杀伤（natural killer，NK）细胞等。本文就TAIC 及其相互作用对OSCC进展的研究进行综述。

1. TAMs

TAMs 在免疫代谢、组织稳态和抗炎抗感染中发挥关键作用。TAMs 分为抗肿瘤的巨噬细胞（M1-TAMs）和促肿瘤的巨噬细胞（M2-TAMs）两个功能类别。干扰素-γ（interferon-γ，IFN-γ）和脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导TAMs 分化为M1-TAMs，M1-TAMs分泌白细胞介素（interleukin，IL）-12、IL-6、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和C-X-C 基序趋化因子配体（C-X-C motif chemokine ligand，CXCL）-10 等促进抗肿瘤免疫；相反，TAMs被IL-4 和IL-13 诱导分化为M2-TAMs，M2-TAMs 分泌转化生长因子（transforming growth factor，TGF）-β和IL-10 等促进炎症反应。

Wang 等研究发现M2-TAMs 通过激活MIF/NLRP3/IL-1β 分子轴促进OSCC 的侵袭转移。与正常口腔黏膜相比，25 例OSCC 组织中M2-TAMs 的数量明显增多，且与OSCC 浸润深度、癌灶大小、淋巴结转移等临床特征正相关。

随着M2-TAMs 数量的增加，患者生存率下降，表明M2-TAMs 与OSCC 的预后密切相关，且有望用作OSCC 诊断及预后的重要指标。一方面，M2-TAMs产生基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）破坏基底膜促进OSCC 的侵袭转移，李玮柏等研究发现M2-TAMs 分泌IL-6并与肿瘤细胞表面的IL-6 受体结合，通过上调白血病抑制因子的表达促进OSCC 的侵袭转移。另一方面，M2-TAMs 产生血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）促进血管新生为OSCC 的生长提供营养，为血行转移提供通道。目前，大量研究报道了M2-TAMs在OSCC进展中的作用机制，尚缺少M1-TAMs 在OSCC 进展中的研究，需要进一步探索。

2. TANs

中性粒细胞占人类白细胞总数的50%～70%，是参与炎症相关肿瘤进展的主要免疫细胞之一。TANs 通过选择素、整合素和趋化因子被募集到炎症部位。IFN-β 诱导形成抗肿瘤N1 型TANs（N1-TANs），N1-TANs参与先天性和适应性免疫的激活，促使高水平活性氧（reactive oxygen spe-cies，ROS）的产生和肿瘤细胞端粒DNA 的损伤，并发挥细胞毒性抑制肿瘤的侵袭转移；相反，TGF-β诱导形成促肿瘤N2 型TANs（N2-TANs），N2-TANs产生趋化因子、CCL2、HGF和TNF-α等促进肿瘤增殖并抑制免疫反应，N2-TANs 还可分泌MMP-8 和MMP-9 激活VEGF 促进血管新生。

研究发现TANs浸润程度与OSCC预后呈负相关，表明TANs参与调控OSCC的进展。Hu等研究发现N2-TANs激活JAK2/STAT3 信号通路上调靶基因E2F1 的表达介导增殖和上皮-间充质转化（epithelial mesenchymal transformation，EMT）促进OSCC 的侵袭转移。中性粒细胞是口腔黏膜的屏障，维持口腔微环境稳态。口腔黏膜屏障受损造成微生物稳态失调诱导炎症反应，LPS 和IL-17 促进DNA 和髓过氧化物酶的分泌诱导中性粒细胞胞外陷阱（neutro-phil extracellular traps，NETs）的形成。

最新研究发现PI3K/PKB通路参与诱导OSCC中NETs形成促进OSCC 进展。此外，NETs 通过加速凝血酶和纤维蛋白的生成促进肿瘤内高凝血状态的形成，增加N2-TANs 的浸润促进OSCC 的转移；同时N2-TANs 释放弹性蛋白酶刺激肿瘤细胞发生EMT促进肿瘤的侵袭转移。截止目前，TANs 的生物学功能及其在OSCC 微环境中的作用尚未得到充分阐述，需进一步学习TANs相关炎症信号对OSCC的TME的功能调控。

3. MDSCs

MDSCs 是具有免疫抑制功能的髓系细胞群，分泌IL-6、IL-10、TGF-β和ROS等因子，通过上调一氧化氮合酶和精氨酸酶-1 的表达抑制T 淋巴细胞的功能。MDSCs 通过降低CD3-zeta 链的表达和IFN-γ的分泌抑制T淋巴细胞增殖；MDSCs分泌IL-6、IL-1β、IL-23 和前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）并激活一氧化氮合酶和环加氧酶2 酶活性促进辅助T细胞17（T helper cell，Th17）细胞分化，促进OSCC 进展。此外，IL-6 可抑制T 细胞增殖并削弱肿瘤的免疫反应。

研究表明OSCC 细胞可诱导健康供体的MDSCs转化为免疫抑制表型的肿瘤相关MDSCs。体外3D 培养模型结果表明OSCC患者外周血中MDSCs的数量与OSCC临床分期、病理分级、淋巴结转移和预后不良正相关。MDSCs 可增强OSCC 的增殖、侵袭和转移，而凋亡能力不受影响，MDSCs 通过逃避免疫监视、介导EMT和血管生成促进OSCC的进展。抑制CD39/CD73 腺苷信号通路可抑制MDSCs 的数量和功能，从而恢复OSCC 的抗肿瘤免疫能力。近来研究发现牙龈卟啉单胞菌引发的炎症上调MDSCs的数量，通过促进CXCL2、CCL2、IL-6 和IL-8 的分泌募集MDSCs促进OSCC的恶性进展。

4. T淋巴细胞

T 淋巴细胞按其分化抗原分为CD4+ T 细胞和CD8+ T 细胞。CD4+ T 细胞是适应性免疫的主要组成部分，在宿主对病原体反应的激活和调节过程中起着重要作用。CD4+ T 细胞在细胞因子的影响下可分化为辅助性T细胞（T helper cell，Th）1、2、17 和调节性T 细胞（regulatory T cell，Treg）等亚群，其中Th17 分泌IL-17 和IL-21 促进炎症进展，而Treg 分泌IL-10 和TGF-β 抑制CD8+ T 细胞和NK 细胞的抗肿瘤免疫功能，Th17 和Treg 之间的平衡对维持免疫稳态至关重要。

Th17/Treg比值与OSCC肿瘤大小、淋巴结转移和临床分期显著正相关。CD8+ T 细胞主要包括细胞毒性T 细胞（cytotoxicity T lymphocytes，CTLs）、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-in-filtrating lymphocytes，TILs）以及其他亚群。CTLs分泌IFN-γ、TNF和颗粒酶抑制肿瘤进展；TILs在口腔癌前病变中显著增加，是口腔癌前病变中介导抗肿瘤效应的关键。

在OSCC 侵袭的最前沿检测到大量的CD8+ T 细胞的聚集，且患者总生存期与CD8+ T细胞密度成正比，表明CD8+ T细胞可作为抑制OSCC 进展的重要防线和预后指标。此外，CXCL14 可诱导TILs 聚集进而抑制OSCC 的进展，TILs 数量与OSCC 肿瘤大小、增殖能力和侵袭程度负相关。EMT 引起的肿瘤表型改变可以抑制OSCC 中CD8+ T 细胞的抗炎功能，减弱机体抗肿瘤免疫反应，导致免疫逃逸和预后不良。因此，干预T 淋巴细胞的功能将有望抑制OSCC 的发展。目前，关于T淋巴细胞的功能机制研究多集中在细胞水平，临床研究较少，证据强度较弱。因此，开展基于临床及公共数据库的大样本量研究具有重要意义。

5. NK细胞

NK 细胞属于固有淋巴细胞。NK 细胞可抑制CD8+ T细胞增殖，同时利用激活和抑制的种系编码受体识别肿瘤细胞，在激活后识别并发挥细胞毒性攻击局部和播散的肿瘤细胞抑制肿瘤进展，在肿瘤免疫监测中发挥重要作用。Gupta 等研究发现OSCC 中NK 细胞数量与机体T 淋巴细胞免疫应答呈正相关，证明NK细胞的浸润是抗肿瘤免疫的关键。

OSCC 中NK 细胞的瘤内密度较低，且NK 细胞浸润程度越低患者的总体生存期越短，证明NK细胞可能成为评价OSCC患者预后的潜在指标及免疫治疗疗效评估的效应细胞。NK细胞精确靶向OSCC 细胞的实验模型和临床试验已经开展应用，为进一步研究NK细胞在肿瘤免疫浸润过程的调控机制和抗肿瘤作用提供了多维度的分析基础和可靠的临床证据。

6. TAIC之间的相互作用

TAIC 除a 了与OSCC 细胞进行通讯交互，还可通过TAIC 之间的相互作用调控OSCC 的进展。OSCC 中TILs 与NK 细胞数量正相关，共同调节OSCC 的生长转移。HNSCC 的临床模型研究发现靶向调控CXCR1 和CXCR2 可减少MDSCs 的募集，通过增强NK细胞的免疫功能抑制HNSCC的进展。CD155 和程序性死亡配体（programmed death-ligand，PD-L）-1 在MDSCs 中高表达，阻断CD155/TIGIT 可通过抑制MDSCs 的功能调控靶向程序性细胞死亡受体（programmed cell death，PD）-1/PD-L1信号传导，增加CD8+ T 淋巴细胞促进抗肿瘤效应和抗PD-L1疗效，表明MDSCs可通过抑制PD-1/PD-L1信号传导抑制CD8+ T淋巴细胞增殖。

MDSCs也可通过降低CD3-zeta 链的表达和IFN-γ 的分泌抑制T淋巴细胞的增殖，同时激活一氧化氮合酶和环加氧酶2酶活性促进Th17细胞分化。Essa等研究发现OSCC中TAMs与TANs呈负调控关系，但相关机制有待进一步研究。此外，N2-TANs通过分泌血凝素样氧化低密度脂蛋白受体-1 和精氨酸酶-1抑制T 淋巴细胞的增殖和细胞毒性促进头颈癌的进展。

M2-TAMs通过分泌IL-10和PD-L1抑制T淋巴细胞的增殖调控OSCC 的侵袭转移。然而，MDSCs、NK 细胞与TAMs、TANs 是否通过细胞间相互作用调控OSCC 的进展尚不明确。有研究报道了TAIC在其他肿瘤中的相互作用。MDSCs通过分泌IL-10 抑制NK 细胞的增殖，降低抗肿瘤活性促进结肠癌进展。

缺氧下调STAT3活性促进MDSCs 分化为M2-TAMs。M2-TAMs 分泌TGF-β介导Treg 募集从而抑制CD8+T 细胞分泌IFN-γ，而IFN-γ 可增强M2-TAMs 代谢适应性和线粒体完整性。Krneta 等从小鼠乳腺癌中分离M2-TAMs和NK细胞并进行体外共培养，发现M2-TAMs可显著抑制NK细胞活性。尿路膀胱上皮癌中，N2-TANs分泌PGE2 促进肿瘤细胞表达吲哚胺-2，3-双加氧酶1 抑制T 淋巴细胞免疫功能。

N2-TANs 分泌抑瘤素M促进M2-TAMs的形成介导乳腺癌的生长转移。因此，功能调控TANs将有望诱导促瘤的M2-TAMs 向抗瘤M1-TAMs 转化，从而达到抑制肿瘤进展的目的。然而，MDSCs、NK 细胞与TAMs、TANs 细胞间相互作用是否参与调控OSCC 的进展有待进一步的研究。

7. 总结与展望

一方面，TAIC通过分泌促肿瘤细胞因子、介导血管新生、诱导免疫抑制等促进OSCC 的增殖、侵袭和转移；另一方面，TAIC也可分泌抗肿瘤细胞因子、介导细胞毒性等发挥抗肿瘤免疫效应。此外，不同TAIC 之间也可通过分泌细胞因子介导TAIC 的细胞毒性、诱导异种TAIC 的募集、促进TAIC的分化等参与免疫促进或抑制，调控OSCC的进展。通过对TAIC的功能调控将有望实现促瘤TME 向抑瘤TME 的转化。通过免疫抑制剂逆转Treg 介导的免疫抑制的免疫疗法已用于OSCC 的临床治疗。

免疫检查点抑制剂（immune check-point inhibitor，ICI）联合放化疗、溶瘤治疗等治疗策略可通过提高TAIC 的抗炎活性改善HNSCC 患者的预后。口腔扁平苔藓、白斑等口腔癌前病变中PD-1和PD-L1的表达显著升高，因此，以PD-1/PD-L1为免疫靶点的ICI将有望抑制OSCC的生长。由于TME的复杂性以及细胞失活、扩增不足、寿命短等原因，从患者的外周血和肿瘤中分离出特定的免疫细胞难度较大。因此，目前尚缺乏TAIC之间相互作用及其功能分布对调控OSCC 进展的研究，免疫联合治疗策略也只停留在理论阶段，尚未在OSCC临床治疗实践中运用。

临床运用中，由于个体的特异性等原因，并非所有的OSCC患者都能从免疫治疗中获益；因此，丰富TAIC的生物标志物、制定个体化的免疫治疗将有助于提高免疫治疗的效果并促进精准治疗的形成。随着单细胞组学和生信分析的发展，开展基于临床样本的空间组学揭露TAIC 的异质性并构建TAIC 的功能调控网络、开展基于公共数据库的大样本量研究确定免疫细胞新的功能亚型是未来研究的重点。因此，研究TAIC 的功能调控及其相互作用将有望为OSCC的治疗提供新思路新方向。

来源：廖新月,冯燕,余丽.肿瘤微环境中免疫细胞在口腔鳞状细胞癌发生发展中作用的研究进展[J].口腔疾病防治,2025,33(02):160-168.