作者：李红云，遵义医科大学口腔医学院；段晓峰，贵州省人民医院口腔颌面外科

口腔鳞状细胞癌（口腔鳞癌，oral squamous cell carcinomas，OSCC）是口腔最常见的恶性肿瘤，约占90%。2020 年全球发生在唇及口腔的癌症新发病例数为377 713 例，其新增死亡人数为177 757 例，约占所有癌症死亡总人数的1.8%。其中，中国口腔癌发病率的增长趋势较世界平均水平更明显。虽然口腔癌的好发人群为中老年爱吸烟和咀嚼槟榔的男性患者， 但近年来在世界某些地区，OSCC 向妇女及年轻患者转移的趋势日渐显著。

尽管目前对OSCC 的诊断及治疗取得了很大进步，但其主要治疗方式仍然是以手术为主，放化疗为辅的治疗模式。OSCC 术后会导致容貌毁损及吞咽、言语和味觉等功能障碍，严重影响患者的生活质量。全球OSCC 患者的5 年生存率仍低于50%，其中，早期口腔癌的5 年生存率为80%，而晚期仅为20%。

近年来，晚期头颈鳞癌已经进入免疫治疗时代。因此，对于口腔癌免疫治疗的研究非常重要。清道夫受体家族（scavenger receptors，SRs） 作为固有免疫反应中重要的模式识别受体，是调控宿主免疫功能的重要分子，与OSCC的发生、发展密不可分。同时，SRs 是机体内重要的免疫分子， 可以通过影响肿瘤免疫微环境中的其他免疫细胞，对肿瘤增殖产生影响。本文主要总结SRs 在口腔癌中的表达， 及其在口腔癌中产生的免疫抑制作用， 以期为OSCC 的免疫治疗提供更多的潜在靶点。

1. 清道夫受体家族概述

SRs 首次在巨噬细胞上发挥作用， 用于修饰乙酰化低密度脂蛋白（low-density lipo-proteins，LDL）的内吞和降解作用。SRs 是结构异质的蛋白质超家族，根据结合配体的能力分为不同类别，每个类别中的主要蛋白序列与其他类别有显著区别。根据其核苷酸序列和蛋白质结构进行分类， 目前主要分为A-L 类及其亚类以及一种潜在的清道夫受体血管紧张素转换酶-2 （angiotensin-converting enzyme-2，ACE-2）。SRs 主要表达于髓样细胞（如树突状细胞、巨噬细胞、树突状细胞、肝Kupffer 细胞）中，由氨基末端细胞质尾部、跨膜结构域、间隔区、仅α 螺旋卷曲线圈结构域、胶原结构域和保守羧基末端清道夫受体富含半胱氨等结构域共同组成， 具有多重结构的特性。

SRs 能够从体内微循环中去除外来或修饰的自体大分子，从而避免有害物质在细胞外间隙的积累。这种清除活性使SRs 成为宿主防御和体内平衡的重要分子。反过来，SRs 可以控制稳态免疫反应的激活， 并在大分子与可能损害宿主稳态的威胁相关时作为辅助受体，参与效应免疫反应的启动。

同时，SRs 也可能与其他相关模式识别受体合作（如Toll 样受体或各种细胞类型的多分子复合物），参与机体除清除以外的其他多种功能， 如信号传导等。SRs 在抗原呈递细胞上识别病原体，导致炎症反应，随后是吞噬作用、抗原加工以及呈递在MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子上，从而将先天性和适应性免疫反应联系起来。SRs 建立了复杂的传感器机制以控制免疫系统，这可能被用于开发新的口腔癌免疫治疗药物。

2. 清道夫受体家族成员在OSCC 中的表达

A 类清道夫受体成员包括SR-A1（SCAR-A1 或MSR1 或CD204）、SR-A3 （SCAR-A3 或CSR1）、SRA4（SRCL）、SR-A5（SCAR-A5）和SR-A6（MACRO）。其中SCAR-A1 和SCAR-A5 可以在OSCC 组织中或癌组织周围检测到， 在OSCC 细胞中表现为低表达。B 类清道夫受体是一种主要由CD36 结构域构成的糖基化跨膜蛋白， 在OSCC 细胞中高表达。D 类清道夫受体的唯一成员是CD68。

CD68 已被广泛用作肿瘤相关巨噬细胞（tumor -associated macrophages，TAMs）的泛巨噬细胞标志物，从OSCC患者的癌旁组织到癌组织中，CD68+ TAMs 的表达逐渐增加[。E 类清道夫受体属于NK 细胞C 型凝集素样受体家族， 有4 个成员：SR-E1 （LOX-1）、SRE2（Dectin-1）、SR-E3（MRC1）和SR-E4（ASGPR1），在OSCC 细胞中低表达， 但对OSCC 细胞的增殖和侵袭过程有着重要的促进作用。F 类清道夫受体具有表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）和EGF 样结构域，包括3 个成员：SREC1（SCAR-F1）、SREC2（SCAR-F2）和SCAR-F3（也称为MEGF10）。

OSCC 细胞无明显异常表达F 类清道夫受体，但超过90%的头颈部鳞状细胞癌过表达EGF 和表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），而EGF-EGFR 通路可以促使OSCC 细胞发生增殖、转移、侵袭和细胞凋亡耐药性。H 类清道夫受体是具有束纤、EGF 样和层黏连蛋白型EGF 样结构域的跨膜蛋白受体，包括清道夫受体1、FEEL-1（也称为stab-1 和CLEVER1）和FEEL-2（也称为stab-2 和HARE）。

CLEVER1 主要在头颈鳞癌的癌周血管和癌内淋巴管内过表达， 通过黏附在肿瘤内淋巴管上， 促进癌细胞向区域淋巴结发生转移与扩散。stab-2 在原发性舌癌和转移性淋巴结中的表达，是预测舌癌淋巴结转移的重要指标，也是影响舌癌复发的重要因素。Ⅰ类清道夫受体属于CD163 分子家族，在OSCC 细胞和周围的结缔组织区域内可以检测出大量的CD163+细胞。

晚期糖基化终产物受体（receptor for advanced glycosylation end products，RAGE） 是清道夫受体J 类的唯一成员，与不表达RAGE 的正常口腔黏膜和唾液腺相比， 在OSCC 中观察到RAGE 表达上调。RAGE 在OSCC 中的高表达主要通过与晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGEs） 的相互作用， 引起口腔癌细胞产生氧化应激反应， 进而促进OSCC 的生长、侵袭和转移。K 类清道夫受体的唯一成员是CD44。

CD44 是一种透明质酸（hyaluronan，HA）受体，癌组织中的CD44+细胞群被证明是癌症干细胞（cancer stem cell，CSCs）。在头颈鳞癌中，HA 可以介导包括CD44 和EGFR 在内的复合物的形成，该复合物在大部分OSCC 中过表达。L 类清道夫受体包括2 个受体，分别为SR-L1（也称LRP1）或CD91 和SR-L2 （LRP2 或Megalin）。LRP1 在OSCC 细胞、HSC2、HOC313 等细胞系中明确过表达。

3. 清道夫受体家族成员在OSCC 中的信号通路及免疫机制研究

SR-A1 和CD163 可以诱导OSCC 患者体内产生免疫抑制细胞因子IL-10 和免疫检查点分子PD-L1，通过IL-10-Stat3-PD-L1 信号转导通路，促进T 细胞凋亡，抑制免疫功能，促使OSCC 侵袭和转移。CD44+头颈鳞癌细胞通过诱导PD-L1 的组成型和诱导型过表达，选择性抑制和逃避免疫反应，从而增强肿瘤细胞自我更新和肿瘤起始能力， 促进头颈鳞癌转移和复发。SR-E2 缺乏会减少CD8+ T 细胞中IL-1β+细胞、Tregs、MDSC 细胞和PD-1 诱导的数量，从而导致OSCC 细胞异型，增长速度减慢、癌细胞数量减少和肿瘤病灶范围缩小。

以PD-1/PDL1为代表的免疫治疗是通过阻断免疫检查点，从而激活患者体内免疫系统， 诱导肿瘤浸润免疫细胞发挥作用，提高机体抗肿瘤能力。目前，PD-1 抑制剂已被批准用于临床治疗， 其疗效有待进一步的临床大数据研究证实。SR-A1 和CD163 是否有望作为潜在的免疫治疗靶点， 促进IL-10-Stat3-PD-L1 信号通路在口腔癌免疫治疗中发挥重要作用， 尚需进一步研究证实。CD68+ TAMs 是OSCC 中脂肪分化相关蛋白（adipose differentiation-related protein，PLIN2） 的主要来源，PLIN2 属于脂滴包被蛋白家族， 是脂滴（lipid droplets，LDs） 的标志物。

PLIN2 在OSCC 的CD68+ TAMs 中强表达，PLIN2 高表达后， 通过抑制CD8+ T 细胞活化和增强CD68+ TAMs 能力， 诱导机体免疫抑制。通过参与肿瘤免疫逃逸，对OSCC 患者预后造成不良影响。PLIN2+ CD68+ TAM 高表达是OSCC 患者生存时间的不利指标， 意味着PLIN2 可能是一个有前途的免疫治疗靶点。EGFR 信号通路在口腔癌中已被广泛研究，EGFR 下游的主要分子是STAT、Ras/Raf/ERK/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和Akt/PI3K 通路。EGFR通路可以促使OSCC 细胞发生增殖、转移、侵袭和细胞凋亡耐药性。

例如，Su 等通过下调hsa_circ_0005379，调节EGFR 通路，促进OSCC 细胞增殖和转移。Liang 等发现远端缺失同源盒6（distal-lesshomeobox 6，DLX6）过表达可以通过EGFR-CCND1轴，增强OSCC 细胞增殖并抑制其细胞凋亡。Jin 等通过上调骨髓基质细胞抗原2（bone marrow stromalcell antigen 2，BST2），激活EGFR 通路，促进口腔癌生长并使OSCC 患者对吉非替尼耐药。

Xie 等的研究证实，EGF 通过激活AKT， 诱导WNT7A 表达。WNT7A 通过激活β-catenin/MMP9 介导的信号转导增强，OSCC 细胞迁移能力。目前，已有EGFR 相关靶向药物被用于口腔癌的治疗。F 类清道夫受体具有EGF 和EGF 样结构域， 有望成为一个新的免疫治疗靶点。RAGE 在口腔癌中过表达，其浸润深度和OSCC复发显著相关。

RAGE 与其配体晚期糖基化终产物（advanced glycation end products，AGEs） 相互作用，促进PI3K、致癌Ras、PKC 和Rho/GTP 酶信号通路激活， 进而促进OSCC 细胞生长、转移及恶化。RAGE 与AGEs 相互作用，引起氧化应激，进而促进AGEs 产生， 增加与RAGE 的相互作用， 从而刺激ERK 磷酸化的下游途径并导致MMP2 和MMP9 上调，促进口腔癌细胞迁移，加剧口腔肿瘤恶化。

也有研究发现，OSCC 细胞上的RAGE 和toll 样受体与高迁移率组Box 1 （high mobility group box 1，HMGB1）结合，激活癌细胞内信号传导，使癌细胞增殖、传递疼痛信号、诱导EMT 通路和转移，促使骨侵袭和血管生成，从而促进OSCC 进展。RAGE 作为清道夫受体J 类的唯一成员， 在口腔癌的免疫治疗中具有可观的研究前景。

4. 小结与展望

宿主细胞通过表达复杂的监视系统， 监视机体的免疫反应。在癌症进展中，部分癌细胞通过逃避免疫系统监视，导致癌细胞增殖和转移。癌症免疫疗法是通过增强癌症免疫多个步骤而根除癌细胞， 是治疗多种癌症的有效方法， 与化学疗法和其他直接杀死癌细胞的药物相比，脱靶效应更少。大量的临床研究已表明，免疫疗法在晚期OSCC 的治疗中有效。自2014 年首个PD-1 Opdivo 单克隆抗体获FDA 批准以来， 包括抗PD-1/PD-L1 药物在内的肿瘤免疫疗法因其肿瘤类型广谱和更高的临床疗效， 成为最大的研发领域之一；然而，该疗法对OSCC 患者的有效性非常有限，只有不到30%的患者显示出预后改善。

EGF-EGFR 信号通路在口腔癌的发生、发展中起着重要作用， 也是口腔癌免疫治疗相关靶向药物研发的热点之一， 抗EGFR 单克隆抗体药物西妥昔单抗可明显缓解口腔癌患者的疼痛。糖基化相关基因的研究表明，OSCC 中与糖基化相关的11 个风险标志物与患者预后显著相关，糖基化会影响OSCC 的免疫微环境， 参与该调控的基因可作为OSCC 的预后风险标志物。

综上所述， 清道夫受体家族作为固有免疫反应中重要的模式识别受体， 是调控宿主免疫功能的重要分子。积极寻找其与肿瘤免疫反应相关的基因和分子通路，并进一步研究其调节机制，为提高OSCC对靶向免疫治疗的敏感性寻找潜在的分子靶点。

来源：李红云,段晓峰.清道夫受体家族在口腔鳞状细胞癌免疫治疗中的研究进展[J].中国口腔颌面外科杂志,2025,23(03):297-301.DOI:10.19438/j.cjoms.2025.03.014.