作者：龚吴仪，米晓晖，李永明，上海市同济口腔医院正畸科

颞下颌关节（TMJ）是哺乳动物完成张闭口与咀嚼运动的基础结构，由颞骨关节窝、下颌骨髁突及二者之间的关节盘组成，由关节囊连接包裹。由于TMJ 的关节盘与髁突软骨缺乏血供，其在炎症、创伤、增龄性磨损等病理状态下出现的组织缺损难以修复再生，因此组织工程成为TMJ 组织再生修复的研究热点。成体间充质干细胞（MSCs）广泛存在于已分化的组织中，并且可以向骨与软骨等间充质组织分化，这使其成为TMJ 组织工程修复的理想种子细胞。

目前，关于骨髓和脂肪等组织来源的成体MSCs 研究较多，而有关TMJ 来源的成体MSCs 研究相对较少。本文将重点介绍TMJ 中目前已发现的3 种成体MSCs 的生物学特点与分子调控机制，以期为未来TMJ 组织再生修复的相关研究提供参考。

1.　髁突纤维软骨干细胞

1.1　生物学特征

髁突头部表面覆盖一层纤维软骨，在生长发育过程中，髁突纤维软骨深层通过软骨内成骨成为下颌骨的重要生长发育区。与长骨中的软骨生长板不同，髁突纤维软骨不会在发育完成后融合消失，而是终生存在。从表层到深层，髁突纤维软骨可分为纤维关节层、前体细胞层、软骨细胞层和肥大细胞层。

2016 年，Embree 等在大鼠髁突软骨纤维关节层（即表层）中发现了纤维软骨干细胞（fibrocartilage stem cells，FCSCs），并通过α-平滑肌肌动蛋白或Gli1 蛋白作为间充质干/祖细胞标志物进行谱系示踪，证实小鼠髁突纤维软骨表层存在阳性细胞，且这些细胞会逐渐分化为纤维软骨深层的成熟软骨细胞。

2020 年Bi 等从人髁突软骨表层中分离出FCSCs，并发现其生物学行为与人颌骨骨髓间充质干细胞（bone marrow mesenchymal stemcells，BMSCs）类似。Embree 等证明，大鼠髁突FCSCs 表达间充质标志物CD90、CD44、CD29、CD105、CD146，而不表达髓系标志物CD45、CD79a 和CD11b。Bi 等使用人髁突软骨样本证明其髁突FCSCs 表面标志物与大鼠的类似，表达CD90、CD44、CD73 和CD105，而不表达CD45、CD29 和CD34。在体外实验中，大鼠髁突FCSCs 的单细胞克隆具有成脂肪、成软骨和成骨的三系分化潜能。

在体内实验中，微环境对于髁突FCSCs 的生物学行为具有重要影响，如在皮下移植瘤实验中，大鼠髁突FCSCs 的单细胞克隆可在裸鼠背部皮下先形成软骨，再改建为骨组织，这一过程与软骨内成骨类似；而在血管丰富的裸鼠颅骨骨缺损微环境中，移植后的大鼠髁突FCSCs 可不经过软骨阶段直接形成骨组织。推测这可能与髁突FCSCs 和血管内皮细胞间的相互作用有关，例如，大鼠髁突FCSCs与人脐静脉内皮细胞系的直接接触可增加血管管径，并促进FCSCs 成骨向分化；而间接接触则抑制血管新生，有利于软骨生成。

1.2　分子调控机制

由于软骨组织缺乏血供，在炎症或创伤环境下形成的组织缺损难以恢复，因此，目前髁突FCSCs的研究方向主要围绕异体FCSCs 移植或调控髁突软骨中已有的FCSCs 促进髁突软骨及骨缺损的修复。研究表明，抑制经典Wnt/β-catenin 信号通路可以阻止大鼠髁突FCSCs 的软骨向分化，并维持髁突FCSCs 的稳定；而激活Notch 通路可增强大鼠髁突FCSCs 的体外成软骨与成骨分化能力，且此通路参与炎症环境中软骨细胞向骨细胞的转分化过程。

肿瘤坏死因子-α可通过核因子-κB（nuclearfactor-κB，NF-κB）通路抑制大鼠髁突FCSCs 的增殖与成软骨、成骨分化能力，同时促进髁突FCSCs凋亡。在人髁突FCSCs中，PI3K/AKT的异常激活，会引起下游凋亡调节因子BCL2 家族蛋白的高表达，进而诱导髁突骨软骨瘤中软骨细胞凋亡的病理表型。胰岛素样生长因子-1 可以通过AKT 通路调控小鼠FCSCs 的增殖能力与成软骨分化能力。此外，转录因子SOX9 在髁突FCSCs 的成软骨分化调控中起重要作用，而转录共激活因子YAP 则参与调控大鼠髁突FCSCs的增殖、凋亡与细胞周期。

2.　TMJ 滑膜MSCs 与滑液MSCs

2.1　生物学特征

TMJ 作为一种滑膜关节，其关节囊的内面被滑膜组织覆盖，囊腔内充满滑液。滑膜细胞可向滑液内分泌具有抗炎润滑作用的透明质酸（hyaluronic acid，HA）等物质。有研究证实，在TMJ 滑膜组织与滑液内存在MSCs。2011 年，Koyama 等 通过关节穿刺术和关节镜手术从颞下颌关节紊乱（temporomandibular joint disorders，TMD）患者的关节滑液中分离并培养了滑液中的细胞。

2014 年，Sun 等对TMJ 滑液中存在的滑膜组织碎片进行分离培养，发现滑膜组织碎片仅由几层细胞组成，推测其可能是由滑膜组织内膜的脱落所形成的。研究发现，在体外培养条件下，来源于滑膜组织碎片与滑液的细胞形态呈相似的梭形，且都具有向成骨、成软骨、成脂肪和成神经分化的潜能。

基于二者的相似性，有学者推测滑液间充质干细胞（synovial fluid-derived mesenchymal stem cells，SFMSCs）可能来源于滑膜内膜，与滑膜间充质干细胞（synovium-derived mesenchymal stem cells，SMSCs）来源相同。人SFMSCs 间充质标志物CD90、CD44、CD105、CD73、Stro-1、CD146的表达呈阳性，髓系标志物CD45、CD34、CD11b、CD19、HLA-DR 的表达呈阴性。人SMSCs 表达CD90、CD44、CD105 和CD73，不表达Stro-1、CD146、CD45、CD34、CD11b、CD19 和HLADR。二者在Stro-1 与CD146 表达上的差异可能是因为Stro-1 与CD146 作为MSCs 的早期标志物表达不稳定，其表达特征可能在体外培养的过程中丧失。

2.2　分子调控机制

由于滑膜炎是TMD 的重要病理特征之一，SFMSCs 与SMSCs 的机制研究主要集中于炎症响应的相关信号通路。白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）是滑膜炎中的主要促炎因子，常用于体外模拟关节炎症环境。IL-1β 可通过激活NF-κB 通路与白细胞介素-6（IL-6）通路上调人SFMSCs 与SMSCs 的炎症因子表达水平，同时抑制二者的成软骨分化能力。

有研究提出，激活人SMSCs 的自噬通路可挽救IL-1β 导致的成软骨分化能力下降。其次，在炎症状态下，SMSCs 可以通过分泌前列腺素-2调节巨噬细胞的极化方向，促进巨噬细胞向抗炎的M2 表型转化，同时，M2 型巨噬细胞产生的转化生长因子-β可以促进SMSCs 的成软骨分化，甚至导致过度成软骨，这解释了部分TMD 患者关节滑膜中出现软骨结节的现象。此外，长链非编码RNA（long non-coding RNA，lncRNA）可调控关节滑膜细胞的增殖分化与炎症激活等生理过程。lncRNAXIST 可通过与miR-27b-3p 结合调控ADAMTS-5基因的表达，进而影响人SMSCs 的成软骨分化，lncRNA AK094629 可促进炎症环境下人SMSCsIL-6 的生成。

3.　颞下颌关节盘祖细胞

颞下颌关节盘是咀嚼运动中髁突与颞骨关节窝之间缓冲应力的重要结构。2023 年，Weekes 等从恒河猴的颞下颌关节盘中分离出关节盘祖细胞（articular disc progenitor cells，ADPs），这些细胞表达间充质标志物CD90、CD73 和CD105，不表达髓系标志物CD34 和CD45。ADPs 具有干细胞样特征，其体外培养的单细胞克隆有自我更新能力，并且可向成骨、成软骨和成脂肪方向分化。经体外成软骨诱导后，ADPs 团块与关节盘的生化表型相似，表达蛋白聚糖与Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅵ型胶原。然而，ADPs 的体内分化特性与分子调控机制还有待进一步验证与研究。

4.　TMJ 成体MSCs 的应用展望

目前，TMJ 成体MSCs 的应用研究主要集中于组织工程的动物实验中。例如，将人SFMSCs 作为种子细胞与聚醚醚酮支架材料混合后移植于兔颅骨缺损部位，可加速新骨形成，促进骨缺损的修复；纤维蛋白/壳聚糖支架与大鼠SMSCs 的共培养复合体在体内可形成关节盘样组织，修复大鼠颞下颌关节盘穿孔缺损。然而，与人相关的临床研究尚未见报道。除组织工程外，TMJ 成体MSCs 的外泌体凭借其信息交流与免疫调节作用，在治疗TMD 方面具有临床应用前景。此外，TMJ 原位干细胞调控也成为调节TMJ 生长发育和组织再生修复的新研究方向。

综上所述，TMJ 中目前已发现3 种成体MSCs，包括来源于髁突软骨表层的FCSCs、来源于滑膜和滑液的SMSCs 与SFMSCs，以及来源于关节盘的ADPs。当前研究主要集中在炎症调节、组织工程和原位干细胞调控等方面，旨在缓解TMD 症状并促进TMJ 组织再生和修复。深入研究TMJ 成体MSCs 的生物学特征及调节机制，有利于全面理解TMJ 的生理特殊性，最终实现调控TMJ 生长改建与促进TMJ 组织再生修复的远期临床应用。

来源：龚吴仪,米晓晖,李永明.颞下颌关节中成体间充质干细胞的研究进展[J].口腔颌面外科杂志,2025,35(02):145-148.