作者：陈刚，赵鑫，镇江市口腔医院种植修复科；钟飞，顾红政，镇江市口腔医院专家会诊中心

种植体周疾病以菌斑生物膜为始动因子，属于发生于种植体周软、硬组织的感染性/炎症性损害，可分为种植体周黏膜炎和种植体周炎。前者主要表现为局限于种植体周软组织的炎症，是种植体周炎的前兆病变，临床发病率高，临床诊断标准为轻度探诊出血且通常伴有局部黏膜发红、肿胀，通过适当的菌斑控制，炎症可以消退，类似于天然牙的牙龈炎。如果种植体周黏膜炎得不到治疗，可能会发展为种植体周炎。种植体周炎是一种由菌斑引起的种植体周软硬组织的病理状态，其临床症状除了有黏膜炎的表现外，还表现为进行性骨吸收后出现的种植体周深袋、溢脓、瘘管形成、骨吸收甚至种植体松动等。

研究表明，种植体周炎的发病率在患者人群水平为28%~56%，在种植体水平为12%~43%，在欧洲、南美洲和北美洲达到43%。本综述将重点探讨口腔微生物组中菌群失调对种植体周疾病的免疫介导机制及相关治疗策略。

1.微生态失调及分类

微生物群落的特征有多样性、稳定性、抗性和恢复力，这些特征分别被定义为生态系统的丰富度、对扰动的易感性以及恢复到扰动前状态的能力。当人体微生物群受到外界或自身因素的干扰和破坏、超过自动调节限度时，微生物间及微生物群与其他宿主之间的平衡被打破，由生理性组合转变为病理性组合，即形成微生态失调，菌群失调是其核心表现之一。

一旦微生物群的结构发生改变，菌群失调同样会作为一种稳定状态持续存在，并可能根据触发因素呈现出各种不同的组成表现形式。微生态失调是一种微生物群落状态，其不仅在统计学上与一种疾病相关，而且在功能上对该疾病的病因、诊断或治疗产生影响。

口腔菌群失调通常具备以下1 种或多种并不相互排斥的特征。一是致病共生菌增殖：在共生微生物群里，拥有致病潜力的成员被叫做致病共生菌，这类细菌平常相对丰度较低，然而一旦种植体周或牙周出现异常情况，就会大量繁殖，像牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，P.gingivalis）、福赛坦纳菌（Tannerellaforsythia，T.forsythia）、齿垢密螺旋体（Treponemadenticola，T.denticola）、具核梭杆菌（Fusobacteriumnucleatum，F.nucleatum）便是如此；二是非致病共生菌缺失：和致病共生菌过度生长相反，菌群失调往往体现为微生物群中正常定植成员的减少甚至完全消失，这或许是微生物被杀灭或者细菌增殖减少导致的，因此恢复已消失的细菌及其代谢产物，有可能扭转与菌群失调相关的表型。三是多样性丧失：与疾病相关的菌群失调有个常见特点，即α多样性降低。

2.口腔菌群失调与免疫系统的调控

免疫系统塑造正常或失调的微生态系统，了解其与口腔微生物的相互作用，对揭示宿主免疫在种植体周疾病发展中的影响至关重要。固有免疫系统通过模式识别受体、Toll样受体（Toll-like receptors，TLR） 相关的髓样分化因子88（myeloid differentiation factor88，MyD88）、TLR5， 核苷酸结合寡聚化结构域（nucleotide-binding oligomerization，NOD）样受体中的NOD1、NOD2 来感知微生物，调节口腔微生物组成，其异常易引发菌群失调和种植体周疾病。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白（NOD-like receptor protein，NLRP）形成的炎症小体（如NLRP6 相关）也维持着口腔微生物稳定。上皮细胞分泌的抗菌肽和先天淋巴细胞参与维持口腔微生物稳态，影响种植体微环境。适应性免疫系统里，B细胞分泌的免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA） 、滤泡辅助性T细胞、恒定自然杀伤T细胞以及表达γδT细胞受体的上皮内淋巴细胞，通过不同机制调控口腔微生物组成，这些淋巴细胞的异常与种植体周疾病紧密相关。

免疫系统与微生物群相互交叉调节，菌群失调一旦形成，会通过微生物细胞成分、代谢产物等信号显著影响局部黏膜和全身免疫细胞状态。在固有免疫方面，菌群失调时微生物分子特征改变，影响免疫激活，如不同免疫原性的脂多糖影响TLR4 信号，P.gingivalis通过降解MyD88、利用TLR2 与补体成分5a 受体（complement component 5a receptor ，C5aR）相互作用破坏免疫稳态，NLRP6 相关炎症小体及白细胞介素-22（interleukin-22，IL-22）也受微生物群调节，其异常导致菌群失调可稳定转移并致病。在适应性免疫方面，微生物群通过降解分泌型IgA影响定植生态位，低分泌型IgA水平的微生物群转移可改变新宿主口腔环境，增加炎症易感性，这些都表明口腔微生物是口腔生态位构建的积极参与者，在菌群失调时维持群落的稳定改变。

3.与种植体周疾病相关的菌群失调

1）与种植体周黏膜炎相关的菌群失调

健康种植体周黏膜是由口腔上皮延伸出的非角化屏障，其内散在炎性细胞，在种植体周构成一圈软组织封闭。炎性细胞的散在分布是上皮屏障防御外界细菌入侵的表现。局部微生态失调时，上皮屏障功能被破坏。菌斑生物膜的累积最终会导致种植体周黏膜炎进展。临床上表现为种植体周黏膜出现炎症性病变，但种植体边缘骨未丧失。Fernandes等在重新审视Scoransky 复合物并进行扩展后提出了GF-MoR复合物。发现种植体周黏膜炎中的重要菌种包括：P.gingivalis、T.forsythia、T.denticola、F.nucleatum、中间普雷沃氏菌和放线聚集杆菌等，均为革兰氏阴性菌，其他菌种占比较小。

（1）P.gingivalis以其毒性因素而闻名，如蛋白酶和荚膜，其会导致组织破坏和免疫逃逸。这种细菌可在种植体周黏膜炎中被检出，是早期炎症和组织损伤的元凶。P.gingivalis感染后可以立即鉴别出更高水平的IL-1β、IL-8、IL-6、单核细胞趋化蛋白和基质金属蛋白酶-1（matrix metalloproteinases-1，MMP-1）。

（2）T.forsythia存在于种植体周黏膜炎中，其糖基化细胞表面抗原—BspA使其具有侵入口腔上皮的能力，破坏免疫屏障，参与种植体周黏膜炎症过程。

（3）T.denticola具有较强的蛋白质水解能力，能够入侵组织，导致组织降解，诱发植入物周围黏膜产生炎症。种植体周黏膜炎中发现大量密螺旋体，表明其与炎症关系密切。

（4）F.nucleatum作为一种“桥接细菌”，分泌多种凝集素，主导属内和属间的细菌黏附共聚，同时也能促进其他病原体的黏附。其存在于种植体周黏膜炎中，在早期疾病进展中的生物膜形成及成熟过程中发挥作用。

（5）中间普雷沃氏菌是一种革兰氏阴性厌氧菌，也是口腔微生物群的一部分，经常在牙菌斑中被发现，并导致牙周病和种植体周炎。中间普雷沃氏菌产生各种毒力因子，驱动其定植组织的能力，并可能致病，其中包括导致组织损伤和逃避宿主免疫反应的酶，例如黏附素、蛋白酶、血凝素、溶血素、脂多糖、荚膜抗原，并显示出特别的宿主内适应能力。

2）与种植体周炎相关的菌群失调

种植体周炎导致种植体周骨质流失、种植体周袋加深，逐渐演化成低氧区，并进而形成以革兰氏阴性厌氧菌为主的复杂种植体周生物膜群落。与健康部位和种植体周黏膜炎症部位相比，此生物膜群落中存在的微生物种类更丰富，病原菌群的结构更加复杂。当发生种植体周炎时， 微生态失调， 病原菌逐渐占主导地位，导致疾病进展，炎症性破坏加重。这类病原体包括P.gingivalis、T.forsythia、T.denticola、F.nucleatum、中间普雷沃氏菌、金黄色葡萄球菌、链球菌属和放线菌属等。

在Socransky复合物分类中这些病原菌主要从属于红色、橙色复合细菌，亦常见于牙周炎中。Jia等采用共生网络分析发现， 种植体周炎部位依赖杆菌的丰度显著高于健康部位及黏膜炎部位， 可作为种植体周炎的标志物之一。其他研究中显示种植体周还存在独特的病原体（ 包括细菌、真菌、病毒）：如苛求依赖杆菌、龈沟产线菌、白色念珠菌、单纯疱疹病毒Ⅰ型、人类疱疹病毒Ⅳ型等。

（1）红色复合细菌已被发现在种植体周炎中存在最广泛，联系最密切，其中相关性最强的有P.gingivalis、T.forsythia 和T.denticola：这些细菌可以逃避宿主免疫系统，产生的毒力因子可诱发严重的炎症反应，降解宿主组织。P.gingivalis被证实在种植体周炎部位的含量非常高，在种植体周炎的发病过程中发挥主要作用，其产生的脂多糖和牙龈素等致病因子可显著破坏组织屏障并逃避宿主的免疫反应。

P.gingivalis与其他细菌共存会使炎症影响放大，破坏更重。T.forsythia在种植体周炎部位检出率也很高，同P.gingivalis一样是致病的关键菌种。研究表明，与在牙本质上培养相比，钛粉培养的T.forsythia的基质黏附能力似乎明显更高，这也解释了其易于发生种植体周炎的原因。T.denticola有高度蛋白水解作用，能很快侵袭健康的种植体周部位，诱使炎症发生。

（2）橙色复合细菌在种植体周炎进展的过程中充当重要角色，通常是红色复合细菌的前体，其中具有代表性的是F.nucleatum、中间普雷沃氏菌和微小微单孢菌。F.nucleatum在种植体周炎部位检出率较高， 尤以炎症进展活跃的患者和炎症破坏较重的患者更突出。F.nucleatum在生物膜中作为“连接者”，促进其他细菌的定植和生物膜的形成，在种植体周炎的进展过程中起关键作用。

中间普雷沃氏菌会直接侵袭口腔环境，干扰宿主的免疫系统，造成牙周组织破坏；其在种植体周炎患者的黏膜沟下菌群中占比亦较高，检出率显著高于健康部位。有学者在牙周炎组与种植体周炎组标本对比检出率时发现了微小微单孢菌，其仅能在后者中检出，证明与种植体周炎早期发展有关。

（3）黄色复合细菌主要是链球菌属，与健康的牙周及种植体周环境相关，但是有研究显示链球菌仍能在种植体周炎环境中被大量检出。尽管作为有益菌，某些链球菌种还是会在特定条件下发挥不利作用，例如黄色复合细菌可能为其他引起牙周病的细菌提供保护层。当然，黄色复合细菌的双向作用一直在不断地探讨中，详细探讨这些作用机制可能会对种植体周炎的防治策略有一定帮助。

（4）绿色、紫色、蓝色复合细菌一般与健康的牙周及种植体周环境相关。Fernandes等提出的GF-MoR 复合物提示：即使绿色、紫色、蓝色复合细菌相较于红、橙2 色复合细菌占比较低，但仍可以在病变部位检出；前3 类复合细菌的存在，表明宿主在对抗致病菌群，但是其具体机制与效果尚不明确。能否使这3 类复合细菌以合适的比例在病变部位定植，与致病菌群竞争繁殖位点，通过降低致病菌群的数量，使其达到平衡甚至驱逐致病菌，从而使种植体周炎症损害逐渐减小或恢复，这给我们提供了一种重要研究思路。

（5）苛求依赖杆菌和龈沟产线菌是在种植体周炎症部位发现的独特病原体，印证了种植体周炎微生态与牙周炎微生态虽有重叠但是更加复杂多变的观点，这些独特菌种也存在诱发种植体周炎的独特机制。白色念珠菌是一种真菌病原体，可以在种植体周炎中定植，形成生物膜，值得注意的是，白色念珠菌形成的生物膜抵抗抗菌剂和宿主免疫的能力非常强，进而导致病变持续进展，并使治疗难以有效发挥作用。

单纯疱疹病毒Ⅰ型是一种病毒病原体，可以感染上皮细胞，突破上皮屏障并潜伏于生物膜深层，使细菌更容易侵袭健康组织，导致炎症发生，这提示我们种植体周炎环境中的病毒与细菌之间存在协同作用。人类疱疹病毒Ⅳ型不被视为种植体周炎部位的标志性微生物，但仍被视为危险因素和种植体周炎增强剂，因为其存在与种植体周炎相关的病原体（T.forsythia 和F.nucleatum）呈正相关。

4.基于微生态失调的种植体周病的诊疗

种植体周病和牙周疾病一样，与菌群失调的早期发展相关，菌群失调往往发生在明显临床症状出现之前。炎症状态与微生物群物种丰度总体下降以及多个类群丰度改变密切相关，而抗生素的使用会加剧与疾病相关的微生物菌群失调。面对多种菌群相互作用的复杂局面，合理且充分利用细菌检测技术显得尤为重要。

1） 种植体周病的诊断

以前种植体周病的微生物分析依赖于细菌培养的方法，但这些方法因无法培养多种口腔微生物而受到限制。微生物组分析工具的革新，包括用于鉴定菌株及其基因组的DNA测序、RNA测序，以及宏基因组测序和非靶向代谢组学分析，能够表征种植体周病中微生物群落组成及功能方面的信息。这些手段能够克服以往分析方法的限制，有助于识别微生物的生物标志物，从而对菌群失调及其前兆做出预警或有力诊断。

通过检测种植体周黏膜沟液中的微生物DNA，可以识别致病菌的种类和数量，为诊断和治疗提供更准确的信息。此外，Matsuo等发现，在研究梭状芽孢杆菌和双歧杆菌——2 个与口腔细菌研究密切相关的细菌分类群时，全长16S rRNA基因测序可以更高精度地区分两者。一些生物信息工具例如16S-ITGDB，该综合数据库增强了原核序列的分类，提高了口腔相关细菌的识别准确度。

2）种植体周疾病的治疗

基于微生态角度，治疗种植体周病相关的措施有机械清除、抗菌治疗、微生物靶向治疗、宿主调节治疗等。其中微生物靶向治疗包括噬菌体疗法、补充益生菌、微生物移植等；宿主调节治疗包括非甾体类消炎药治疗、双膦酸盐治疗、促炎细胞因子拮抗剂治疗等。

（1）机械清除：机械清除能够有效去除牙菌斑和牙石，这些物质是口腔微生物的主要栖息地。通过物理清除/机械清除可以显著减少口腔内致病菌的数量，如变形链球菌等，从而降低龋病和牙周病的发生风险。然而，机械清除也可能导致口腔微生物群落的短暂失衡。在清创过程中，部分有益菌群也可能被清除，这可能使口腔微生态在短期内处于不稳定状态。

尽管机械清除可能暂时破坏口腔微生态平衡，但研究表明，口腔微生物群落具有较强的自我修复能力，在清创后，口腔内的微生物群落会逐渐恢复到相对稳定的状态。为了加速这一过程，临床上常结合使用抗菌药物或益生菌等辅助治疗手段，例如，使用抗菌肽或纳米材料等新兴生物材料，可以在清创后进一步抑制有害菌的生长，同时促进有益菌的恢复。

（2）抗菌治疗：在种植体周炎的治疗中，可以局部辅助使用抗生素。系统评价和荟萃分析显示，局部应用抗生素对种植体周炎有益，且不会产生任何不良反应。然而，在许多情况下，局部应用抗生素需要暴露种植体表面和骨缺损。病例系列和队列研究表明，当全身抗生素作为辅助治疗时，非手术治疗具有额外获益。然而，全身抗生素的使用存在争议。过度依赖抗生素可能导致细菌耐药性、胃肠道副作用以及菌群失调等问题。因此，临床医生通常建议在明确感染严重或局部治疗无效的情况下谨慎使用，并严格遵循抗生素使用指南。

（3）噬菌体治疗：噬菌体疗法是一类基于微生物组的干预手段，其以参与口腔疾病发病机制的细菌为靶点，旨在恢复口腔微生物群的稳态功能。噬菌体只感染细菌，不会破坏真核细胞，因此对人类没有毒性。这个特性可以解决抗生素面对细菌耐药性越来越乏力的现状，并且噬菌体小尺寸的特性使其拥有对生物膜的高穿透力。噬菌体主要分为裂解噬菌体和温和噬菌体。裂解噬菌体对宿主有高度特异性，在宿主体内复制并裂解宿主；温和噬菌体与宿主的DNA整合并一同分裂繁殖，逆转宿主的抗生素耐药性，可间接恢复抗生素的效用。目前研究已发现，不同种类噬菌体针对种植体周炎相关细菌有高度特异性。

Sugai等报告，变形链球菌中分离出φKSM96温和噬菌体，显著抑制变形链球菌的生长和生物被膜形成，在变形链球菌与其他细菌物种共培养中，φKSM96 使变形链球菌比例显著降低。在结晶紫染色的共聚焦显微镜下观察实验发现，F.nucleatum生物膜被F.nucleatum噬菌体FNU1 破坏。数种靶向金黄葡萄球菌的裂解酶目前处于人体研究的不同阶段。噬菌体-抗生素协同作用现象发现，当噬菌体和抗生素共同作用时比单独使用某一种可以更有效地杀死细菌，可能的作用机制包括噬菌体酶分解细菌多糖来使抗生素效果增强等。

此种机制可以为消除种植体周病中的特定细菌提供思路。针对P.gingivalis具有高度特异性的裂解噬菌体是否存在尚未有研究确切证实。此外，噬菌体治疗的安全性与重要性不言而喻，目前对噬菌体进行全面的体外细胞毒性检测实验尚显不足。用于治疗牙周疾病的噬菌体在获得批准前需满足与临床试验相关的疗效和安全性要求。随着越来越多证据表明噬菌体具有治疗作用，许多管理机构（如美国食品药品监督管理局等）越来越愿意批准出于特定目的使用噬菌体进行治疗。

（4）益生菌治疗：益生菌通过多种机制对抗疾病。益生菌在种植体周定植是发挥治疗功效的起始步骤，其通过产生抗菌物质（包括细菌素、有机酸、短链脂肪酸和乙醛等）对病原菌发挥抑制作用。这些抑制性物质能有效削弱细菌细胞的生存能力和代谢活性，如唾液链球菌K12 可以抑制链球菌的生物活性。此外，益生菌通过竞争上皮表面的结合位点来减少病原体与黏膜之间的相互作用，其也会和病原体竞争营养物质；益生菌通过协调T细胞分化、刺激IgA分泌以及促进抗炎细胞因子的产生来发挥免疫调节作用；益生菌也能通过抑制上皮细胞凋亡及增加紧密连接蛋白的产生来改善黏膜屏障功能。益生元作为一类功能食品，不被宿主消化吸收，但能够选择性被机体的微生物利用，进而促进机体健康。益生元能够选择性地刺激肠道内部分有益微生物的生长，或提高这些微生物的活性，有益机体健康。

（5）口腔菌群移植：在微生物移植方面，粪菌移植治疗方法旨在将健康人粪便中的功能微生物群——粪菌移植到患者肠道内后可重建新的肠道微生物群，实现肠道及肠道外疾病预防和治疗的一种微生物群调控策略。而在口腔微生态中，包括牙周微生物复合体在内的诸多概念已经有许多研究，为此是否可以认为，粪菌移植理论提供的模式在口腔微生态环境中也适用，即口腔菌群移植。

假设通过将健康供体的口腔菌群进行最低限度处理后转移到受体，让健康菌群于受体口腔环境定植，恢复受体的口腔微生态环境。然而，与粪菌移植目前面临一些挑战一样，口腔菌群移植或许也存在一些可能的问题。首先，随着人类饮食结构的改变和牙周炎的多发（接受种植手术的人群中相当一部分会罹患种植体周组织的炎症疾病），口腔微环境中菌群的复杂性进一步提高，何谓“健康”的牙周微生态中菌群结构，目前尚无准确定义。其次，众所周知，一旦发生了种植体周组织相关疾病，生物膜就很难去净，在现今较为成熟的牙周治疗之后，供体菌群能否顺利挤占空间并定植、改变残留生物膜的菌群结构也难定论。再次，从免疫学的角度，人们对供体菌群在受体口腔内的存活机制还需要探索。此外，用“健康”的菌群去处理种植体表面是否可以预防种植体周组织炎症尚需探讨。总之，菌群移植治疗方法提出的微生物移植理念提供了广阔的思路和研究空间，但也存在一定挑战。

（6）宿主调节治疗：非甾体抗炎药通过抑制环氧化酶的活性，减少前列腺素的合成，从而发挥抗炎、镇痛、解热的作用，是口腔疾病中治疗急性或慢性疼痛应用广泛的药物之一。在口腔颌面部炎症中，非甾体抗炎药可以有效缓解疼痛和肿胀等症状，改善患者的生活质量。其治疗效应和毒性效应已基本被证实，减轻疼痛的治疗效果及较少的副反应都优于类阿片药物，使其在口腔治疗方面得以广泛应用。

双膦酸盐是一类焦磷酸盐类似物，可选择性吸附于骨矿化基质，被破骨细胞摄取后抑制其活性，诱导其凋亡，从而抑制骨吸收。此外，双膦酸盐还具有抗炎、抑制细菌生物膜形成等作用。研究表明，局部应用双膦酸盐可有效抑制种植体周炎的进展，促进骨再生。Meraw等研究发现，局部应用阿仑膦酸钠可显著提高种植体周炎模型犬的骨生成率。促炎细胞因子拮抗剂通过特异性抑制IL-1β、肿瘤坏死因子- α等关键炎症介质的活性，能够有效阻断种植体周炎的炎症反应和骨吸收过程。体内研究表明，种植体周炎患者接受抗肿瘤坏死因子- α治疗可显著降种植体周黏膜沟液中IL-1β、IL-8 水平和唾液中的IL-8 水平。

5.未来研究方向与挑战

目前基于微生态失调的种植体周病及干预策略方面的已发表的研究报告主要集中在定义和理解与种植体周病相关的菌群失调状态。虽然其中一些新关联为未来的诊断和治疗方法带来了有前景的启示，但该领域要充分利用关于微生物生态系统不同状态及其在疾病发展中作用的新信息，仍需克服诸多挑战。而且目前该领域发表的文献中样本量普遍偏小，由于病变个体局部微环境的微生物采样技术存在差异、实验室污染、患者群体的选择等原因导致结果千差万别。种植体周病的研究方向将呈现多维度、跨学科的特点。

首先，新微生态调控方法的开发将成为今后的研究热点。随着微生物组学技术的不断进步，精准识别和调控种植体周微生物群落的方法将得到进一步发展，例如，基于益生菌、噬菌体疗法或微生物代谢产物调控的新型治疗策略，有望通过恢复微生态平衡来预防和治疗种植体周炎。其次，未来的研究应侧重于大样本多中心，同时采取标准化采样，对患者进行分层分析，探索微生态失调与种植体周病的因果关系。

此外，人工智能与机器学习技术的引入将推动个性化诊疗方案的制定，通过对海量临床数据的深度分析，实现疾病风险的早期预测与干预。最后，跨学科合作将加速新型生物材料的研发，如具有抗菌、抗炎及促进骨结合功能的涂层材料，将会为种植体周病的预防和治疗提供新的解决方案。

综上所述，未来研究希望通过技术创新与临床验证相结合，全面提升种植体周病的防治水平。

来源：陈刚,赵鑫,钟飞,等.基于微生态失调的种植体周疾病及干预策略[J].中国口腔种植学杂志,2025,30(03):296-304.