今天分享团队冯娇娇博士在Free Radical Biology and Medicine (IF=8.0)发表的最新成果《Coordinated retinal metabolic remodeling reveals mitochondrial stress and redox vulnerability in experimental myopia》。

2024级博士研究生冯娇娇为论文第一作者；毕宏生教授、宋继科教授为共同通讯作者。

近视通常被描述为“屈光度下降、眼轴变长”，但在眼球真正发生明显结构性改变之前，视网膜内部究竟经历了怎样的生物学变化？

视网膜是人体代谢最活跃的组织之一。持续的视觉信息处理需要大量葡萄糖、脂质和氨基酸参与，同时又必须维持精细的线粒体功能与氧化还原稳态。因此，异常视觉刺激是否会首先改变视网膜的“能量使用方式”，进而形成一种有利于近视发生发展的代谢环境，是值得关注的问题。

本研究以形觉剥夺性近视（form-deprivation myopia，FDM）豚鼠模型为基础，整合转录组、蛋白组、非靶向代谢组、靶向能量代谢组、靶向氨基酸代谢组、靶向脂质组、U-¹³C₆-glucose 稳定同位素示踪、Seahorse 代谢通量检测等多层次研究手段，试图回答一个核心问题：

近视视网膜究竟是某一条代谢通路发生异常，还是糖、氨基酸、脂质和线粒体共同发生了协调性的代谢重塑？

研究最终发现，形觉剥夺后视网膜并不是简单地“糖酵解升高”或“线粒体受损”，而是出现了糖酵解碳流增强、线粒体结构应激、谷胱甘肽减少、一碳及含硫氨基酸代谢重塑，以及脂质摄取和合成增加、脂肪酸氧化和多不饱和脂肪酸加工下降等一系列相互关联的变化，共同形成了一种早期的“redox-vulnerable metabolic state——氧化还原脆弱性代谢状态”。

近视并不是眼球被动“拉长”的简单过程。异常视觉输入首先被视网膜感知和处理，随后通过视网膜—脉络膜—巩膜信号网络调控眼球生长。

近年来，越来越多研究提示，视网膜代谢可能在这一过程中发挥重要作用。视网膜具有极高的能量需求：一方面，它需要持续进行糖酵解和线粒体氧化代谢以维持视觉活动；另一方面，感光细胞外节富含多不饱和脂肪酸，又使视网膜天然处于较高的氧化负荷环境中。因此，葡萄糖碳流、线粒体电子传递、谷胱甘肽抗氧化体系以及膜脂组成之间必须保持高度协调。

一旦这种平衡发生改变，即使线粒体尚未出现全面功能衰竭，视网膜也可能逐渐进入一种“更容易发生氧化还原失衡”的状态。既往近视研究分别报道过糖代谢、脂质代谢、氨基酸代谢以及线粒体功能改变，但多数研究聚焦于单一组学或单一代谢通路。因此，本研究关注的并不是：“近视时乳酸是否升高？”，而是进一步追问：

近视视网膜中的糖酵解、线粒体、氨基酸和脂质代谢是否在同步重构？这些改变是否共同指向一个氧化还原脆弱的代谢状态？

这也是本研究区别于单纯代谢组学研究的重要切入点。

首先，研究团队建立了 4 周形觉剥夺性近视豚鼠模型。随着建模时间延长，FDM 组逐渐出现明显的近视性屈光偏移和眼轴增长。与此同时，OCT 及组织学检测发现近视视网膜出现明显变薄。

更重要的是，形态学变化已经伴随功能损伤。ERG 结果显示，近视组 Rod-b 波和最大混合反应（Max-b）波幅下降，提示感光细胞以及下游双极细胞、无长突细胞和 Müller 细胞相关视网膜功能受到影响。

也就是说，在眼轴逐渐增长的同时，视网膜并不是一个被动旁观者，而已经发生了明显的结构和功能重塑。

原文 Fig. 1：形觉剥夺诱导轴性近视，并伴随视网膜变薄和视功能下降。

随后，研究团队首先进行了非靶向代谢组学分析。结果发现，形觉剥夺后视网膜中多种糖酵解中间产物明显积累，包括葡萄糖-6-磷酸、果糖相关磷酸化产物等。

与此同时，一个非常值得关注的变化出现了：谷胱甘肽下降。谷胱甘肽是细胞内维持氧化还原稳态的重要抗氧化分子。与此同时，视网膜膜脂相关代谢物也发生了明显重新分布。

进一步整合转录组、蛋白组和代谢组发现，差异分子并没有随机分散，而是主要集中在糖酵解、线粒体氧化磷酸化、谷胱甘肽代谢、氨基酸合成以及脂质转运和合成等相互关联的模块。

这意味着近视视网膜的变化并不能简单概括为某一个代谢物升高或降低，而更像是整个代谢网络重新调整了资源分配方式。

原文 Fig. 2：非靶向代谢组显示糖酵解中间产物、氨基酸/氧化还原相关代谢物及膜脂发生改变。

代谢物浓度升高，并不一定等于真正的代谢通量增加。因此，本研究进一步采用了 U-¹³C₆-glucose 稳定同位素示踪技术。简单来说，就是给葡萄糖中的 6 个碳原子贴上“¹³C 标签”，然后观察这些带标签的碳最终去了哪里。

结果发现，FDM 视网膜中来自 ¹³C 葡萄糖的碳更多地进入了 Glucose → G6P → F6P → F1,6BP → 3-PG → PEP → Pyruvate → Lactate 这一糖酵解通路。尤其值得注意的是，M+3 乳酸比例显著升高。

这说明近视视网膜不仅仅是“乳酸变多”，而是葡萄糖来源的碳确实更多地流向了糖酵解和乳酸生成。

与此同时，GLUT1、HK2、PFKFB3、PKM 和 LDHA 等关键糖酵解分子同步升高，从分子水平进一步支持了这一结果。

原文 Fig. 6：Seahorse 功能代谢检测与 U-¹³C₆-glucose 稳定同位素示踪共同验证糖酵解增强及葡萄糖碳流重新分配。

这一部分是整篇文章中一个比较重要、也容易被误解的结果。透射电镜显示，近视视网膜中的线粒体出现了明显的嵴结构紊乱等超微结构改变，蛋白组学也发现多种与氧化磷酸化相关的蛋白下降。

如果只看到这些结果，很容易得出“近视导致线粒体功能衰竭”的结论。但 Seahorse 检测给出了更加细致的答案。研究发现，虽然线粒体结构已经出现应激性改变，但 FDM 组与正常组之间的基础氧耗、最大呼吸和 ATP 相关氧耗并没有出现显著下降。

因此，这篇文章并没有把结果简单定义为“mitochondrial dysfunction”，而是提出“early mitochondrial stress——早期线粒体应激”。

也就是说，线粒体已经出现结构和蛋白层面的压力信号，但整体呼吸能力尚未发生全面崩溃。这可能代表近视视网膜在真正发生不可逆功能失代偿之前所经历的一种早期适应阶段。

原文 Fig. 7：糖酵解关键分子上调，同时透射电镜可见近视视网膜线粒体超微结构应激。

如果糖酵解增强，那么多出来的碳究竟只用来制造乳酸吗？答案是否定的。研究进一步发现，近视视网膜中的氨基酸代谢发生了明显重塑。

其中，SLC1A5、GLUL、PHGDH、SHMT2 和 ARG1 升高，而 GLS 和 GLUD1 下降。这一变化提示谷氨酰胺代谢方向发生重新调整，同时丝氨酸—甘氨酸—一碳代谢通路增强。

为什么这一变化值得关注？因为丝氨酸和甘氨酸不仅仅是合成蛋白质的原料，还与一碳单位供给、NADPH 生成、谷胱甘肽合成以及细胞氧化还原缓冲能力密切相关。

与此同时，研究观察到谷胱甘肽下降，cystathionine、γ-glutamylphenylalanine 以及 serine/glycine 相关代谢物增加，PHGDH、SHMT2 上调。

因此，作者认为，这些变化可能反映了当谷胱甘肽储备下降时，视网膜通过丝氨酸—甘氨酸—一碳代谢和含硫氨基酸代谢重新调配底物，以维持氧化还原缓冲能力。这里需要特别强调：这种变化更适合解释为“代偿性代谢重塑”，而不能简单理解为氧化应激越严重，这些通路就一定越高。

原文 Fig. 8：氨基酸与谷胱甘肽相关代谢重塑，涉及谷氨酰胺、丝氨酸-甘氨酸-一碳通路及 γ-谷氨酰循环。

这里的“脆弱性”并不意味着视网膜已经发生了不可逆的严重氧化损伤，而是意味着：维持氧化还原平衡所依赖的多个代谢系统已经同时发生改变，使视网膜对进一步代谢和氧化应激的耐受能力可能下降。

因此，这篇研究真正想表达的，并不是“某一个酶导致近视”，而是：近视早期的视网膜可能首先发生系统性的代谢资源重新分配。糖酵解、线粒体、氨基酸和脂质代谢不是彼此孤立的四条通路，而是共同构成了一个相互耦联的代谢网络。

原文 Fig. 9：近视视网膜脂质代谢向脂肪酸摄取和合成倾斜，同时脂肪酸氧化及 PUFA 去饱和/延长能力下降。

这项研究的一个重要意义，是将近视视网膜研究从“哪一个代谢物发生了变化？”进一步推进到“整个视网膜如何重新分配碳源、能量和还原资源？”

过去，我们可能分别观察到近视中乳酸升高、线粒体改变、氨基酸变化或脂质异常。但本研究通过多组学联合稳定同位素示踪和功能代谢检测，将这些看似分散的现象连接起来，提出：异常视觉输入可能诱导视网膜发生协调性的代谢重编程，并使组织逐渐进入一种氧化还原脆弱状态。

这也提示未来近视机制研究可能不能只关注某一个单一代谢酶，而需要进一步研究：哪些细胞首先发生代谢改变？是感光细胞、Müller 胶质细胞、RPE，还是不同细胞之间发生了代谢底物的重新分配？进一步明确这些问题，可能帮助我们从“代谢稳态”这一新的角度理解视网膜如何将异常视觉信号转化为眼球生长信号。

需要强调的是，本研究目前主要提供的是通路层面和假设生成性证据。首先，研究采用的是形觉剥夺性近视豚鼠模型，这种代谢网络是否同样存在于透镜诱导性近视以及人类近视中，仍需要进一步验证。其次，本研究采用的是全视网膜组学分析，因此目前还无法确定这些变化分别来源于感光细胞、Müller 胶质细胞、神经节细胞还是其他细胞。此外，虽然研究观察到了谷胱甘肽下降及与氧化还原相关的代谢重塑，但并没有直接测定所有 redox 终点，例如 NADPH/NADP⁺、ROS、蛋白氧化和脂质过氧化等。因此，“redox vulnerability”更适合被理解为一个由多组学和代谢功能结果共同支持的早期代谢状态模型，而不是已经证明了某一种特定氧化损伤机制。后续仍需要通过时间序列、细胞特异性研究以及直接 redox 测定和干预实验进一步验证因果关系。

如果把近视理解为一个连续的生物学过程，那么眼轴增长可能并不是故事的开端，而更像是前期一系列分子和细胞变化累积后的结果。这项研究提示我们：在眼球真正“变长”之前，视网膜可能已经首先改变了自己的代谢方式。

葡萄糖被更多地导向糖酵解和乳酸生成，线粒体进入早期应激状态，谷胱甘肽储备下降，氨基酸代谢开始重新调配还原资源，脂质代谢也由氧化利用转向更多的摄取和合成。这些变化共同构成了一种氧化还原脆弱状态。论文因此提出，实验性近视中的这些改变更像是一个协调性的代谢网络重构，而不是几条彼此独立的代谢异常。

这也带来了一个更值得追问的问题：

视网膜代谢重编程，会不会就是近视发生过程中被最早按下的那颗“启动键”？

一种可能的机制图景是：异常视觉输入首先诱导视网膜代谢重编程，随后通过代谢物、氧化还原信号及细胞间通讯将应激向脉络膜传递，触发局部免疫炎症和微循环异常；进一步造成巩膜氧供失衡，推动成纤维细胞和细胞外基质重塑，最终促使眼轴持续增长。

换句话说，未来我们对近视的理解，可能会从：

“眼轴为什么会变长？”

进一步前移到：

“是谁最先告诉眼球：你应该继续长？”

而视网膜代谢重编程，可能正是这个过程最值得关注的上游信号之一。

期刊：Free Radical Biology and Medicine

题目：Coordinated retinal metabolic remodeling reveals mitochondrial stress and redox vulnerability in experimental myopia

作者：Jiaojiao Feng, Jun Zhang, Junru Wang, Runxun Liu, Zhongxian Zhang, Xuchen Tan, Jiashun Zhao, Jinming Cao, Haoming Geng, Guodong Tang, Hongsheng Bi, Jike Song

第一作者：Jiaojiao Feng

通讯作者：Hongsheng Bi, Jike Song

卷页：Free Radical Biology and Medicine 257 (2026) 115–135

DOI：10.1016/j.freeradbiomed.2026.09.024