作者：李双，梁若飞，王远传，王欣芮，川北医学院附属医院神经外科

胶质瘤是恶性脑肿瘤最常见的类型，约占恶性脑肿瘤的81% ，发病率约每10 万人就有4. 5 ~ 6.1例。胶质瘤最常见的临床症状是认知功能损害和癫痫发作。认知是指人的个体对事物认识与理解的心理过程，包括学习记忆、计算、定向力、执行能力等。当认知功能损害时则会出现智力功能的恶化、思维混乱、记忆丧失、人格改变和冷漠等，导致个人的社会、工作以及独立生活的能力受到影响。

有研究表明胶质瘤的认知功能损害与多种因素相关，其中包括肿瘤的位置、肿瘤体积大小以及功能水平。尽管已知这些关联，但造成认知功能损害的确切机制尚不清楚。目前有学者发现认知功能损害不仅影响胶质瘤患者的预后，甚至与胶质瘤患者的生存率有因果关系。这一发现表明了改善胶质瘤患者认知功能损害的重要性以及急迫性。

生物标志物是一种测量正常生物过程、致病过程或对暴露或干预措施的反应，它可以测量疾病前诊断、预处理、治疗后阶段、结果和终点的任何地方的特征。我们希望通过精确检测胶质瘤诱导认知功能损害发生与发展中的特定生物标志物，为改善认知功能损害提供新思路。本文旨在系统性地总结当前关于胶质瘤认知功能损害相关生物标志物的研究进展，为该领域的研究者提供一个清晰的研究脉络。

1.　胶质瘤认知功能损害相关标志物

1. 1　异柠檬酸脱氢酶(IDH)：Parsons 等学者对蛋白质编码基因进行测序发现了IDH。IDH 是一种催化异柠檬酸氧化脱羧的酶，生成α-酮戊二酸和二氧化碳。该酶在各类癌症中普遍存在，甚至约80% 的胶质瘤病例中可以发现IDH。

有研究进一步发现异柠檬酸脱氢酶野生型(IDH-wt)相比于异柠檬酸脱氢酶突变型( IDH-mut) 胶质瘤患者更容易患有认知缺陷。Wefel 等对119 例胶质瘤患者进行神经认知功能测定，发现在IDH-wt 肿瘤患者相较IDH-mut 患者，其神经认知功能损伤程度更为严重。这结果归因于IDH-wt 肿瘤的增殖速度较快，导致大脑功能重组受限，进而引起神经认知功能进一步下降。

1. 2　神经胶质纤维酸性蛋白：胶质纤维酸性蛋白(GFAP)是由GFAP 基因编码的一种中间丝蛋白。Messing 等指出GFAP 表达水平的升高与脑疾病或损伤相关的胶质细胞增生密切相关。Andromidase等发现在衰老的星形胶质细胞中GFAP 的表达高于正常细胞的2 ~3 倍，而衰老的星形胶质细胞无法进入细胞周期，从而导致了认知能力的下降。Barzilai等对低级别胶质瘤患者手术前后进行了认知功能评估，并测定了GFAP 和p53 的表达情况。他们发现相较于GFAP 阴性患者，GFAP 阳性的患者在注意力和工作记忆力方面有更高水平。

1. 3　ATRX：ATRX 是一种染色质重塑蛋白，其基因发生突变会导致α 地中海贫血/ X 连锁智力障碍综合征，该综合征表现为智力障碍以及一系列发育异常。van Kessel 等通过临床研究发现胶质瘤患者中的ATRX 突变与记忆功能有密切关系。随后在Zhang等的研究通过蒙特利尔认知评估量表(MOCA)测试发现ATRX 突变的胶质瘤患者表现出更为突出的记忆能力。

Levy 等通过研究提出ATRX 可以协助组蛋白变异体H3. 3 的结合，将染色质组织成一种限制g-四联体DNA 结构形成的状态，这种状态可以通过富含g 的基因内序列促进DNA 转录延伸。因此，当ATRX发生突变时，其正常功能将会受损，导致转录过程受阻，进而引发认知功能受损。

1. 4　Capicua(CIC)：少突胶质细胞瘤是低级别胶质瘤的一个亚群，约70% 的少突胶质细胞瘤中都存在CIC突变。Lee 等学者认为CIC 缺失会导致神经发育相关基因失调，并且他们发现CIC 的直接靶基因EPHA2和ID1 与神经发育以及胶质瘤的致瘤性密切相关。Lu 等发现在实验小鼠模型中，前脑区域CIC缺失会导致动物过度活跃、学习和记忆能力受损，此外当下丘脑和内侧杏仁核中CIC 缺失将导致社会互动能力缺陷。

Ahmad 等敲除前脑中的CIC 后，发现神经干细胞的增殖和自我更新能力增加，但是神经质细胞产生减少了。目前有研究结果表明，CIC 是一种重要的发育转录抑制因子，它通过促进神经元成熟来阻断肿瘤的发生。Hourigan 等专家表示新生成的神经元在学习、情绪调节和记忆形成中有重要作用，当CIC 缺失时会导致神经元的发育受阻，并破坏新生神经元的树突分枝和迁移导致学习和记忆能力受损。

1. 5　神经胶蛋白3(Nlgn3)：Nlgn3 属于突触后细胞黏附蛋白家族中的一种，有研究表明Nlgn3 与突触的形成和成熟密切相关，若突触之间的平衡被打破，则将会导致记忆功能受损以及多动症等异常行为。vanKessel 等学者发现在胶质瘤患者中，Nlgn3 对记忆和执行功能具有显著且独立的保护作用。Gioia 等研究人员通过对实验小鼠进行敲入Nlgn3，发现这些小鼠表现出新生神经元数量减少、脑结构异常、突触功能缺陷以及社交行为减少。

1. 6　脑源性神经营养因子(BDNF)：BDNF 是一种分泌型生长因子，可促进中枢神经系统中神经元增殖和存活，以及增强突触可塑性和长期增强效应。Gulyaeva等同样也强调了BDNF 在参与神经发育、学习和记忆以及神经元存活方面有着重要作用。一项针对128 例胶质瘤患者的认知功能评估发现BDNF 主要影响认知功能中的记忆方面，包括延迟记忆能力、数字回忆以及单词回忆等。然而，尽管BDNF 在认知中的作用已被初步证实，但其如何介导认知功能损害的机制仍不清楚，我们猜测这与BDNF 在海马区所参与的长期增益效应有密切关系，因为长期增益效应是构成学习和记忆的基础。

1. 7　γ-氨基丁酸(GABA)转运体3(GAT-3)：谷氨酸是大脑皮层中主要的兴奋性神经递质，GABA 是主要的抑制性神经递质。这两种物质的代谢水平与大脑皮层的兴奋性有密切关系，而GAT-3 是调节GABA 的关键因素。在正常生理条件下，GAT-3 的主要功能是将细胞外的GABA 运输到星形胶质细胞内，从而维持GABA的稳态。然而在病理状态下，GAT-3 功能将会发生逆转，它会把星形胶质细胞内的GABA 运输到细胞外，从而导致运动协调能力和学习能力受损。同时Cabrera-Pastor 等发现细胞外的谷氨酸异常升高同样也会触发GAT-3 的逆转功能，导致细胞外的GABA 增加，进而促发运动协调能力受损。此外，Tong 等在手术诱导认知障碍的试验中发现通过增强星形胶质细胞的GAT-3 功能，可以有效预防神经功能障碍的发生。

1. 8　Semaphorin-3A(Sema3A)：信号素是一类在神经系统发育过程中有引导作用的分子，其家族成员之一——Sema3A，与受体Neuropilin-1(Nrp1)结合以及激活后，负责调控神经元的迁移和轴突引导。vanKessel 等指出Sema3A 对区域记忆具有保护效应。同时在Wainberg 等研究人员的全基因组关联研究中也发现Sema3A 与髓鞘形成、神经突的延伸以及引导有密切关系。此外，Ma 等学者提出Sema3A 能够促进神经元的树突状分支和生长，这一功能对神经元的结构可塑性以及突触的形成至关重要，当这一功能受限时，则会导致神经元的结构可塑性出现异常，进而导致延迟突触形成。

1. 9　信号转导和转录激活因子5(STAT5)：STAT5 在促进细胞周期进程、推动细胞转化以及防止细胞凋亡等方面发挥着重要作用。Furigo 等在试验中发现STAT5 是参与学习和长期记忆形成的重要转录因子，是获得正常学习和记忆能力不可或缺的关键因素。此外Wu 等发现通过激活JAK2/ STAT4/ STAT5 信号通路，可以促进非实质CD4 + T 细胞中IFN-γ/ IL-10的表达，从而诱导改善脑微环境的条件，发挥积极的神经调节作用。

1. 10　CD3 和CD163：van Kessel 等学者表明CD3 和CD163 分别作为T 淋巴细胞和髓系以及小胶质细胞的特异性标记物，当这些免疫细胞对肿瘤的浸润程度增加时，则患者的认知能力越好。Lasarte-Cia 等研究人员的实验进一步支持了上述观点，他们通过实验小鼠模型发现，当有更多的CD3 T 细胞渗入海马体时，小鼠的学习能力和记忆行为有所改善。此外，Han等学者指出CD163 的上调能够有效对抗小胶质细胞介导的神经炎症，从而在一定程度上缓解认知功能的减退。

1. 11　细胞促炎因子：Song 等对胶质瘤患者进行认知功能评定并检测患者体内的全身炎症相关因子水平，发现胶质瘤患者的认知功能障碍程度与白细胞介素-2(IL-2)、白细胞介素-8(IL-8)以及肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的水平呈现正相关关系，并表明IL-2 主要与认知功能中的记忆力和语言能力下降密切相关。McAfoose 等在研究中强调了细胞因子在调节海马体依赖的记忆形式和突触可塑性中的关键作用，他们表示，当细胞因子过表达和缺失均可使这一过程受影响，列如TNF-α 可以直接影响长时程增强作用和突触尺度的调整，从而进一步影响认知功能。

2.　总结与展望

有研究表明高达90%脑肿瘤患者都会出现认知功能受损，这一损害已成为评估患者预后效果的关键因素，尤其在胶质瘤患者中，认知功能损害普遍存在。然而由于缺乏有效的针对性干预措施，当前在改善胶质瘤患者的认知功能损害方面仍面临巨大挑战。生物标志物是一种简单、快捷的手段，在胶质瘤的研究中有着巨大的潜力。IDH、GFAP、ATRX、CIC、NLGN3、BDNF、GAT-3、Sema-3A、STAT5、CD3 和CD163，以及促炎因子等标志物在胶质瘤中的突变、过表达、异常激活与肿瘤细胞的增殖、神经元的发育、突触的形成与成熟、神经炎症的发生发展密切相关。

甚至目前已有研究初步揭示GFAP 主要对认知功能中的注意力和工作记忆力有显著影响，而NLGN3 则主要关联于记忆和执行功能的损害。这些标志物为改善胶质瘤患者的认知功能损害提供了更为精确的指标，有望为改善认知功能损害提供新方向。尽管如此，但是上述标志物在胶质瘤认知功能损害方面的具体作用机制仍不清楚，还需进一步试验研究以及验证。

随着医学领域的不断进步和科技的飞速发展，我们有理由相信，将有更多的生物标志物被发掘并应用于胶质瘤认知功能损害的早期监测、精确诊断以及有效治疗中，从而为患者带来更多积极的预后和更好的生活质量。

来源：李双，梁若飞，王远传，等.胶质瘤认知功能损害相关标志物研究进展[J].四川医学，2025，46(10)：1175-1179.DOI：10.16252/j.cnki.issn1004-0501-2025.10.018.