作者：赵静如，刘庆新，滨州医学院

椎基底动脉延长扩张症(vertebrobasilar dolichoectasia，VBD)是由各种原因引起基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)功能障碍或血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)及弹性纤维损伤的最终结果。VBD的病变主要累及椎基底动脉的中膜，组织病理学为血管平滑肌萎缩、弹性纤维变性、网状纤维缺失、中膜变薄。VBD患者可出现脑梗死、脑出血、动脉破裂时蛛网膜下腔出血(subarachnoidhemorrhage，SAH)以及脑神经或脑干受压等临床表现，也可以是无症状的，可因其不典型症状而受到忽视，且预后不良。因此对VBD形成机制的相关危险因素进行研究，对预防和治疗VBD具有重要的临床意义。

1.高血压病与VBD

临床调查研究显示，高血压是多种心脑血管疾病的重要危险因素，是脑血管病患者最常见的伴随疾病之一。血管重塑是高血压导致相关血管疾病的一个重要病理特征，其在VBD形成与进展中起关键作用，而且与VBD患者缺血性脑卒中的发生密切相关。高血压引起血管重塑涉及多种细胞类型、信号通路和分子机制，其中VSMC的增殖、迁移和表型转化在血管重塑的过程中具有重要意义。

VSMC不仅是动脉血管壁中层的主要细胞成分，也是参与动脉重塑的主要细胞。血压升高时，各种生长因子如血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、转化生长因子-β(transforming growth factor，TGF-β)和基础成纤维生长因子(basal fibroblast growth factor，BFGF)等释放增多，这些因子通过其受体激活相关信号转导途径：如丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase，MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(c-JunN-terminal kinase，JNK)、细胞外信号调节酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)1/2，促进VSMC增殖，并改变基因表达模式，使其转向合成性表型。

除了累及VSMC，高血压导致的细胞外基质(extracellular matrix，ECM)成分变化也同样影响血管重塑的发生。ECM为血管提供了物理框架，维持血管的整体结构和形状。ECM的成分(如胶原蛋白和弹性蛋白)对血管的弹性和张力起着重要作用。

长期高血压状态下，ECM胶原蛋白类型可发生改变，如Ⅲ型胶原蛋白的增多，Ⅲ型胶原蛋白通过与细胞膜上的整合素结合，促进VSMC的黏附、迁移与增殖，从而加速血管重塑过程，而弹性蛋白的减少使血管失去弹性，增加了血管的僵硬度，影响血流动力学，促进血管重塑，导致VBD的形成。此外，血压升高对动脉壁的机械性牵拉可直接导致血管内皮细胞损伤，进而诱发炎症反应，引起VSMC能量代谢障碍，导致VSMC发生凋亡，引起ECM的降解，使血管壁脆性增加并逐渐变薄，使动脉壁结构遭到破坏，加速VBD的发展。

2.血流动力学改变与VBD

Meng等通过结扎兔双侧颈总动脉增加基底动脉血流后发现，血流动力的增加不仅会引起动脉血管的代偿性扩张，还会引起血管迂曲，导致血管壁重塑。血流动力学特性之一壁剪切应力(wall shear stress，WSS)是指血液流动时对血管内壁产生的摩擦力，正常范围内的WSS有助于抑制内皮细胞的炎症反应，降低血管内皮的通透性，减少炎症细胞的黏附和迁移，还可以通过影响VSMC的行为和ECM的合成，促进血管的适应性重塑，保持血管的形态和功能适应动态变化的血流需求。

当发生血液流速增加、血管狭窄、血液黏度降低等情况时可以导致WSS的相对增高。血管内皮感受到高WSS时，持久的血流刺激会激活内皮细胞中的促炎信号传导，将巨噬细胞募集到高WSS的部位，尤其是巨噬细胞趋化蛋白1(macrophage chemotactic protein 1，MCP-1)，这种巨噬细胞的浸润导致蛋白酶高表达，从而破坏血管内部弹性层和胶原蛋白基质，导致管壁局部向外凸出，而且高WSS还可以促进血管内皮细胞释放一氧化氮(nitric oxide，NO)等舒张因子，引起血管扩张、增加血管内腔直径、降低血管阻力，释放的生长因子和细胞因子可以刺激细胞增殖、促进血管新生，进而促进VBD的形成和发展。

韩金涛等基于计算流体力学技术对VBD进行血流动力学分析，发现低WSS导致的血管壁退化可能也与VBD的发生、发展有关。迂曲扩张的椎动脉汇合部的血流速度较慢，产生的WSS较小，而基底动脉尖部血流速度较快、涡流明显，可见局部的相对高壁面压力区域。

WSS小可导致血管内皮细胞缺乏足够的刺激释放舒张因子，使得血液在血管内停滞和混浊的机会增加，同样可以引起内皮细胞的炎症反应，内皮细胞通过产生活性氧(reative oxygen species，ROS)激活血管壁中的表面黏附分子和细胞因子，增加管腔通透性，进一步促使炎症细胞迁移到血管壁上。近年有研究表明低WSS还可以通过诱导炎症反应促进动脉粥样硬化。因此认为高WSS和低WSS都可以驱动VBD的发生和发展。

3.动脉粥样硬化与VBD

有关研究发现，大多数VBD患者都伴有动脉粥样硬化病变，且VBD患者中脑梗死缺血性脑卒中病因分型(Trial of Org10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST)多为大动脉粥样硬化型。当动脉壁发生粥样硬化时，斑块会在血管内壁逐渐形成，损伤血管内皮细胞，可能导致血管内皮细胞功能障碍，增加血管壁的通透性和炎症反应，而且斑块中的炎症细胞和细胞碎片会刺激VSMC异常增生，使血管壁逐渐变硬、变薄和失去弹性。

然而，有研究表明，VBD相关的动脉粥样硬化似乎是因动脉扩张引起血流异常导致的结果，而不是其形成的重要原因。从病理学上看，VBD患者椎动脉和基底动脉血管壁扩张变薄，中膜内弹力层变性、网状纤维缺乏及平滑肌萎缩。而动脉粥样硬化的病理改变往往是因VSMC迁移和增殖、脂质沉积和纤维帽的形成。因此，VBD是否为一种动脉粥样硬化性疾病仍存在争议，多数学者认为VBD患者发生缺血性脑卒中的机制是动脉机械性拉伸与扩张形成的低血流引起血流停滞，从而导致血栓形成。

刘会的动物实验研究表明，VBD模型大鼠在瑞舒伐他汀干预后，其病变血管中炎症标记物显著下降，并在一定程度上改善病变血管迂曲程度。更有研究首次表明血清脂蛋白相关磷脂酶A2是VBD发生和进展为脑梗死的独立危险因素，并且证明了VBD的发生和发展可以通过干预动脉粥样硬化来预防和治疗。所以，尽管动脉粥样硬化可能不是VBD的主要致病因素，但动脉粥样硬化的预防和治疗对VBD患者可能是一种新的干预措施，可以进一步改善VBD患者的预后。

4.炎症与VBD

近年来，随着炎症反应在血管重塑机制中的重要作用得到证实。同时，炎症在VBD形成过程中的影响也被日益重视。Chen等临床研究发现VBD脑卒中患者白细胞计数高于非脑卒中个体。刘会从VBD动物模型病变血管中的炎症标志物和白细胞相关因子研究发现，炎症反应可能通过参与血管重构过程影响VBD的疾病进展，其对VBD形成的影响是一个复杂而重要的过程。

在组织损伤或病理刺激下，白细胞介素(interleukin，IL)-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎症因子可以吸引巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞迁移至血管壁，促使VSMC从“平静状态”转变为“活跃状态”，表现为增殖、迁移和合成细胞外基质。而异常的炎症细胞浸润和活化也可以改变内皮细胞的功能，引起诱导型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)表达增加，导致NO过量产生，抑制VSMC收缩，引起血管内血流动力学改变，损伤动脉壁及改变血管壁结构影响血管通透性和收缩功能，促进血管重塑的进行。

同时，炎症过程中炎症介质和细胞因子的释放可以引起ECM重塑蛋白，这些蛋白可加速ECM降解的速度，从而削弱动脉壁，进一步加重血管重塑，炎症还可能影响血管外膜的结构和功能，引起血管周围的纤维化和局部组织增生。由于炎症反应引起细胞损伤的过程非常复杂，涉及多种细胞信号转导通路的调控，还涉及其他因素，这些机制和信号转导模式还不是很清楚，需要通过动物模型在细胞和分子水平上对动脉壁炎症反应的具体机制做进一步研究。

5.MMPs与VBD

临床和实验结果表明，细胞外基质中MMPs和抗蛋白酶(TIMP)活性失衡导致弹性纤维的损伤可能是VBD的重要形成机制。TIMP诱导VBD小鼠模型的成功进一步表明MMPs在VBD的形成过程中起关键作用。正常情况下，MMPs和TIMP保持相对平衡，而高血压病、高血脂、异常WSS等多种因素均可以导致MMPs高表达。MMPs主要作用在基质蛋白和胶原蛋白等结构分子上，通过切割和降解这些分子，促进基质的重塑和再建。

血管重塑过程中，MMPs参与降解ECM的基质蛋白及其他成分，为细胞提供移动和增殖的通路。目前，研究表明MMP-2和MMP-9高表达与VBD的形成密切相关。MMP-2能够特异性降解VSMC基底膜中Ⅳ型胶原蛋白，导致基底膜的变性和破坏，影响其支持和隔离功能，MMP-2也具有降解凝血酶原的能力，通过切割凝血酶原分子，破坏基底膜的黏附性和稳定性。而MMP-9不仅可以降解基底膜中多种类型的胶原蛋白及凝血酶原，还可以降解基底膜中的纤维连接蛋白，有助于VSMC的移动、黏附、迁移。研究表明MMPs主要由巨噬细胞产生，这从另一方面表明炎症反应可以通过高表达MMPs促进VBD的形成。

总之，对MMPs作用机制的深入探究有助于更好地理解VBD的发生发展机制，以及开发与其相关的治疗方法。

6.总结与展望

尽管VBD的形成和患者本身的多囊肾病、法布里病、庞贝病、Ⅰ型神经纤维瘤病和镰状细胞性贫血等多种自身免疫性疾病有关，但这些先天性或遗传因素是不可控的因素，很难预防和治疗。因此，深入研究与VBD形成机制密切相关的可控因素，对于预防VBD的形成具有重要临床意义，也有助于探索新的药物治疗靶点，采取及时、准确、有效的干预措施，预防或延缓VBD的发生和发展，对VBD的临床治疗具有重要现实意义。

来源：赵静如,刘庆新.椎基底动脉延长扩张症形成机制的研究进展[J].中国临床神经科学,2025,33(04):477-481.