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1989年，美国国立卫生研究院的科学家首次发现丙型肝炎病毒。时光飞逝，随着丙型肝炎诊断和治疗方法的不断更新以及新一代DAA药物的出现，治愈丙型肝炎不再遥不可及。本文主要介绍丙型肝炎患者开始抗病毒治疗的时机，并对抗丙肝新药Ledipasvir/Sofosbuvir做全面梳理。

何时开始抗病毒治疗？

何时开始治疗慢性丙型肝炎对患者和医生来说都是一个困难的决定。考虑到丙型肝炎治疗的费用较高，一些患者可能会因为经济原因而选择延迟治疗。在决定何时开始治疗时，也应该考虑到特殊患者的病情和并发症的风险。

何时开始治疗的推荐是建立在治疗的最大效益和即时影响上的。晚期纤维化、代偿期肝硬化、肝移植或重度肝外HCV感染的患者应该在确诊丙型肝炎后立即开始治疗。HCV传播风险较高的患者也应该开始治疗，从而降低HCV的患病率。这其中包括注射吸毒的患者、囚犯、想要怀孕的丙型肝炎女性患者、血液透析的患者以及想要与男性发生性关系的男同性恋患者。因为目前缺乏数据支持，不推荐已经怀孕的女性接受治疗。

不推荐初治时仅应用单药治疗或PEG-IFN/利巴韦林方案治疗，而不使用直接抗病毒药物。

此外，因为缺乏安全性、有效性以及耐药性出现的风险的数据，HCV蛋白激酶抑制剂治疗失败的患者的再次治疗方案中不应该包括任何的PEG-IFN方案、单药治疗方案或包含paritaprevir或simeprevir (Olysio™)的药物。

Ledipasvir/Sofosbuvir

最近（2014年10月10日）被FDA批准用于丙型肝炎的治疗的一种药物就是ledipasvir 和sofosbuvir(Harvoni™)联合治疗。这一联合产品是治疗基因型为1型的丙型肝炎的这一类药物中的第一个。这一药物的主要优势是不需要同时服用干扰素或利巴韦林。

3个临床试验检测了这一药物联用方案在1518位初治或经治患者中的疗效。这些试验中的患者被随机分配到ledipasvir+sofosbuvir方案组或ledipasvir+sofosbuvir+利巴韦林组。3个试验都评估了治疗12周以后病毒是否检测不到，计算持续病毒学缓解率。第一个试验的患者是初治的患者，结果发现94%的应用ledipasvir/sofosbuvir治疗8周的患者和96%的应用这一联合方案治疗12周的患者达到了持续病毒学缓解。第二个试验发现99%的参与者（无论有无肝硬化）在12周后达到了持续病毒学缓解。第三个试验检测了ledipasvir/sofosbuvir在经治的患者（无论有无肝硬化）中的疗效，结果发现94%的应用这一联合方案治疗12周的患者和99%的应用这一方法治疗24周的患者达到了持续病毒学缓解。在所有的试验中，利巴韦林都未增加缓解率。这些临床试验中记录的最常见的不良反应是头痛和疲劳。

Ledipasvir和sofosbuvir的作用机制不同。Ledipasvir抑制病毒复制所需的HCV NS5A蛋白。Sofosbuvir抑制HCV NS5B RNA依赖性RNA聚合酶，这种酶也是复制所需要的酶。更具体的说，sofosbuvir是一种核苷酸前体药物，它经过细胞内的机制形成HCV RNA，它是该反应链的终点。它只针对HCV，不会干扰人类DNA, RNA或线粒体RNA聚合酶。

一粒药中包含90 mg的ledipasvir和400mg的sofosbuvir。目前推荐该药作为没有肝硬化的患者的一线药物（见《盘点改变丙型肝炎治疗实践的指南和新药》表1）。剂量说明已经简化为每天餐前或餐后口服一粒。这一治疗不应该与其他包含sofosbuvir的药物同时服用。两种药物都是P-糖蛋白的培养基，某些药物（例如利福平和St. John的麦芽汁）会通过诱导这一蛋白而降低其疗效。制酸剂可以降低ledipasvir的浓度，服用制酸剂和ledipasvir/sofosbuvir的时间应该间隔4小时。H2受体拮抗剂应该与ledipasvir/sofosbuvir同服或间隔12小时。抗痉挛药和抗菌药会降低两种药物的血液浓度。最后，不推荐罗苏伐他汀(Crestor®)与该药同服，因为这样会增加肌肉病变和横纹肌溶解的风险。其他禁忌症和预防措施见表2（见《盘点改变丙型肝炎治疗实践的指南和新药》表2）.

接受治疗的患者应该检测基础状态的胆红素、肝酶和血清肌酐水平，并在治疗的过程中重复检测(有临床需要时)。还应该检测基础状态、治疗中、治疗结束时、治疗后随访以及有临床需要时血清HCV RNA的浓度。

Ledipasvir 和sofosbuvir为孕期B类药物，其治疗的益处比对胎儿的伤害要大。没有关于肾功能或肝功能受损的患者的剂量调整的推荐。

2015年3月20日，在药品制造商吉利德科学公司报道了与胺碘酮同时服用产生心动过缓、起搏器置入和心脏停止所致的死亡的病例以后，FDA批准了Harvoni (ledipasvir/sofosbuvir)和Sovaldi® (sofosbuvir)两种药品的标签和使用说明的更新。因此不推荐与胺碘酮同时服用。

然而，如果没有其他可行的治疗选择，应该告知患者严重的心动过缓的风险，首次给药时患者需住院心电监测48小时，以后每天在家中或门诊监测心率2周。因为胺碘酮的半衰期较长,停用胺碘酮的患者在开始应用Harvoni 或Sovaldi以前也要这样做。

编译自：Hepatitis C: Updated Guidelines and New Drugs.Medscape,2015.

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